拓舒沃
拓舒沃(Tibsovo)，通用名为艾伏尼布(Ivosidenib)**，研发代码为**AG-120，是由Agios研发、施维雅(Servier)负责全球开发（中国区由基石药业协作）的一种强效、口服、选择性突变型IDH1抑制剂。作为肿瘤代谢治疗领域的开创性药物，拓舒沃通过特异性抑制IDH1突变蛋白，阻断促癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的蓄积，从而逆转由表观遗传异常引起的细胞分化阻滞。该药已被批准用于治疗携带特定 IDH1 R132 突变的 急性髓系白血病（AML）及 肝内胆管癌（iCCA），标志着癌症治疗从传统的细胞毒性杀伤向“**代谢靶向分化**”范式的跨越。
分子机制：代谢平衡修复与表观重塑
拓舒沃的分子药理学优势在于其对癌代谢通路核心节点的精准拦截。其核心机理如下：
- 致癌代谢物阻断： 正常的 IDH1 催化异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸（α-KG）。而发生 R132 位点突变的 IDH1 获得了新功能，将 α-KG 进一步还原为癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）。拓舒沃通过变构结合，将胞内 2-HG 水平降低 90% 以上。
- 解除 DNA 超甲基化： 2-HG 竞争性抑制 α-KG 依赖的双加氧酶（如 TET2），导致全基因组 DNA超甲基化。拓舒沃通过清除 2-HG，恢复正常的去甲基化过程，重启受抑的造血或上皮分化基因表达。
- 非杀伤性诱导成熟： 在白血病模型中，该机制促使恶性原始细胞转化为具有功能的 成熟中性粒细胞，避开了传统化疗导致的深度骨髓抑制和细胞崩解风险。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称 | 适应症/人群 | 关键指标获益 (ORR/OS) |
|---|---|---|
| ClarIDHy | 经治失败的 IDH1 突变晚期 胆管癌。 | 进展风险降低 63%；显着延长 PFS (2.7 vs 1.4月)。确立了实体瘤代谢靶向标准。 |
| AGILE | 一线初治 IDH1 突变 AML (联合阿扎胞苷)。 | 中位 OS 达 24.0 个月（对照组 7.9月）；显著提升完全缓解率。 |
| INDIGO | IDH1 突变低级别 胶质瘤。 | 显著延长 放射治疗延迟时间，改写了脑胶质瘤的早期干预策略。 |
诊疗策略：精准筛选与毒性预警
拓舒沃的临床应用策略强调“分子先导与多学科闭环管理”：
- 伴随诊断前置： 启动治疗前必须通过 NGS 或实时 PCR 确认携带 IDH1 R132 突变。应注意 R132C 和 R132H 亚型在不同癌种中的发生频率及应答动态。
- 分化综合征 (DS) 防控： 在治疗 AML 过程中，若患者出现呼吸困难、发热或体重快速增加，应高度警惕 分化综合征。需立即启动静脉注射 地塞米松 治疗。
- 心脏安全性监测： 由于该药具有 QTc间期延长 的风险，治疗前两周应每周复查心电图，并密切关注与强效 CYP3A4 抑制剂的相互作用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了拓舒沃在胆管癌二线治疗中的标准地位，展示了代谢靶向在实体瘤中的巨大潜力。
[2] Montesinos P, et al. (2022). Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AGILE). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该三期试验结果极大地改写了老年/不耐受化疗 AML 患者的一线治疗指南。