ICP-723
妥拉替尼（Tugonertinib，研发代码：ICP-723）是由诺诚健华（InnoCare Pharma）自主研发的一种高选择性、新一代泛TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂。它通过强效抑制NTRK1、NTRK2及NTRK3激酶活性，阻断由NTRK基因融合驱动的肿瘤生长信号。作为一种“异病同治”的广谱抗癌药，妥拉替尼不仅对初治的TRK融合阳性患者疗效显著，更被设计用于克服第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）产生的获得性耐药突变（如溶剂前沿突变）。2026年的临床数据显示，其在包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌及多种罕见肿瘤在内的实体瘤中表现出卓越的缓解率和神经系统渗透力。
分子机制：深度封锁TRK信号轴
妥拉替尼的作用机制基于对TRK蛋白家族ATP结合口袋的高亲和力占据：
- 广谱抑制效能：妥拉替尼能同时抑制 TRKA、TRKB 和 TRKC。在NTRK基因融合（如 ETV6-NTRK3 或 LMNA-NTRK1）背景下，它能彻底关停由融合蛋白介导的持续性自磷酸化。
- 克服获得性耐药：第一代抑制剂常因 G595R（TRKA）或 G623R（TRKC）等溶剂前沿突变导致治疗失败。妥拉替尼通过优化的空间构型规避了突变侧链的位阻影响，恢复了对靶点的有效控制。
- 垂直信号拦截：激酶活性被抑制后，下游的 MAPK/ERK、PI3K/AKT 及 PLC-γ 通路随之失活，诱导肿瘤细胞进入周期停滞并启动细胞凋亡。
临床研究矩阵：泛癌种治疗表现
| 治疗阶段 | 目标患者群体 | 关键疗效/安全性信号 |
|---|---|---|
| 初治患者 | NTRK融合阳性实体瘤 | 客观缓解率（ORR）超过 80%，在多种成人及儿童实体瘤中表现稳健。 |
| 经治耐药 | 一代TRKi耐药患者 | 针对携带 G595R 等耐药突变的亚群展现出具有临床意义的缓解。 |
| 脑转移管理 | 伴中枢神经系统转移者 | 具有极高的血脑屏障穿透率，颅内响应显著且持久。 |
诊疗策略：精准分层与安全性管理
妥拉替尼的临床应用核心在于“精准筛查”与“动态预判”：
- 全谱系基因检测：临床推荐使用 二代测序（NGS）或 RNA-seq 识别 NTRK 融合。由于该变异在某些肿瘤（如婴儿纤维肉瘤）中比例极高，需作为必检项。
- 神经营养毒性管理：由于 TRK 在正常神经系统发育中的作用，患者可能出现头晕、共济失调或体重增加。2026年管理共识建议通过滴定式给药优化耐受性。
- 序贯治疗布局：对于一线使用一代药的患者，需通过液体活检动态监测耐药突变的出现，以便及时无缝切换至 ICP-723 治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] InnoCare Pharma Data. (2024/2025). Update on ICP-723, a next-generation pan-TRK inhibitor in NTRK-fusion positive patients. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：ICP-723 展现了优异的克服一代药耐药的能力，特别是在具有挑战性的中枢神经系统转移患者中表现抢眼。
[2] Yang G, et al. (2023). Preclinical characterization of Tugonertinib (ICP-723), a highly potent and selective second-generation TRK inhibitor. Molecular Cancer Therapeutics.
[核心价值]：提供了妥拉替尼在分子水平上对抗 G595R 突变的结构生物学证据。