HER2阳性实体瘤
HER2 阳性实体瘤是指一类以人类表皮生长因子受体 2（HER2，又称 ERBB2）基因扩增或蛋白过表达为特征的恶性肿瘤。最初发现于乳腺癌，现已证实在胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胆道癌及尿路上皮癌等多种实体瘤中广泛存在。在 2026 年的精准肿瘤学体系中，HER2 已从单一瘤种的预后指标演变为驱动“异病同治”的关键靶标。随着以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）在“泛肿瘤”领域的获批，HER2 阳性实体瘤的治疗标准已由传统化疗全面转向基于靶向与抗体技术的精准免疫管理。
分子病理机制：从信号传导到旁观者杀伤
HER2 属于受体酪氨酸激酶家族，其致癌性源于配体非依赖性的自发二聚化。
- 二聚化与级联反应： HER2 扩增导致受体密度剧增，诱发其与 ErbB 家族其他成员（如 HER3）形成异源二聚化，持续激活 PI3K-AKT 和 MAPK 途径，驱动细胞无限增殖。
- ADC 载荷释放机制： 2026 年的主流疗法利用 HER2 作为“入户靶标”。抗体结合后被内吞进入溶酶体，释放高效能细胞毒毒素（如 Topoisomerase I inhibitor）。
- 旁观者杀伤效应（Bystander Effect）： 现代 ADC（如 T-DXd）释放的载荷具有高度膜通透性，能够穿透肿瘤细胞膜杀伤邻近不表达 HER2 的细胞，有效克服了实体瘤中普遍存在的 HER2 异质性。
临床图谱：2026 年 HER2 阳性实体瘤治疗矩阵
| 瘤种分类 | HER2 阳性率 | 2026 年治疗基石 |
|---|---|---|
| 乳腺癌/胃癌 | 15% - 20% | 曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联用（早期）；T-DXd（晚期二线及以上）。 |
| 非小细胞肺癌 | 2% - 4% (突变为主) | 针对 HER2 突变的 ADC 靶向治疗已成为标准后线方案。 |
| 泛实体瘤 (Pan-Tumor) | 随瘤种差异巨大 | 基于 DESTINY-PanTumor02 研究，ADC 药物用于 IHC 3+ 且无其他方案的患者。 |
治疗策略：基于检测深度的分层管理
- 精准筛查： 2026 年共识建议，所有晚期实体瘤患者应在二线治疗前常规进行 IHC 筛查。若 IHC 为 1+ 或 2+，需加做 ISH 或基于血液的 ctDNA NGS 检测以识别低频率扩增。
- ADC 优先策略： 在晚期后线治疗中，新型 ADC 的疗效已全面超越传统二线化疗。尤其在胆道癌和尿路上皮癌中，HER2 靶向治疗实现了“零的突破”。
- 耐药监测： 需警惕 HER2 下调、下游通路突变（如 PIK3CA 突变）。2026 年临床方案提倡 ADC 与 TKI 抑制剂（如图卡替尼）或免疫检查点抑制剂联用以克服耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Meric-Bernstam F, et al. (2024). Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Expressing Solid Tumors: The DESTINY-PanTumor02 Study. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(1):47-58.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的试验打破了癌种界限，证明了 T-DXd 在胆道癌、膀胱癌、颈椎癌等 IHC 3+ 患者中的持久缓解，是 2026 年“泛肿瘤治疗”获批的核心依据。
[2] Slamon DJ, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182.
[学术点评]：发现文献。该研究首次揭示了 HER2 扩增与不良预后的相关性，开启了长达四十年的 HER2 靶向药物研发征程。
[3] Modi S, et al. (2020). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;382(7):610-621.
[学术点评]：基石研究（DESTINY-Breast01）。不仅改写了晚期乳腺癌标准，其高载荷比及旁观者杀伤效应的设计理念，直接推动了后续泛实体瘤的探索。
[4] Wolff AC, et al. (2023/2026 update). Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2023/2026.
[学术点评]：标准指南。详细定义了 HER2 检测的判读细则，并针对 2026 年出现的多种新型 ADC 药物，对 HER2-low 的报告规范做出了最新调整。