TKI 抑制剂
TKI 抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称 TKI）是一类通过抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞生长和增殖信号传导的小分子靶向药物。作为精准肿瘤学的核心支柱，TKI 通过竞争性结合激酶的 ATP结合位点，切断磷酸化级联反应，从而诱导肿瘤细胞凋亡。在 2026 年的治疗格局中，TKI 已从最初的“广谱激酶抑制”进化为“突变特异性精准干预”，涵盖了 EGFR、ALK、BCR-ABL 等数十个致癌驱动靶点。随着第四代 TKI 及 变构抑制剂 的面世，临床已实现对复杂多重耐药突变的有效克服。
分子机制：阻断磷酸化的级联开关
TKI 的药效学本质是通过空间占位或构象干扰，阻断能量分子 ATP 向底物蛋白转移磷酸基团的过程。
- I 型与 II 型抑制剂：
• I 型： 结合于激酶的“活性构象”，直接占据 ATP 结合口袋。
• II 型： 结合于激酶的“非活性构象”，通常通过占据额外的疏水口袋来锁定酶的失活状态。 - 可逆与不可逆结合： 2026 年临床主流应用倾向于不可逆（共价）抑制剂（如阿法替尼、奥希替尼），它们与激酶内的半胱氨酸残基（如 Cys797）形成永久共价键，提供更持久的靶点压制。
- 变构抑制 (Allosteric Inhibition)： 这是 2026 年的突破性方向。变构 TKI（如 Asciminib）结合于远离 ATP 口袋的位点，通过诱导蛋白整体构象坍塌起效，有效规避了 ATP 位点的点突变耐药。
临床图谱：2026 年 TKI 核心谱系与应用
| 主要靶点 | 核心代表药物 | 2026 年临床状态 |
|---|---|---|
| EGFR 家族 | 奥希替尼、阿法替尼、达可替尼 | 三代奥希替尼为一线基石；四代 TKI 正式用于克服 C797S 耐药。 |
| ALK 融合 | 阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼 | “钻石突变”的长期管理模式已成熟，劳拉替尼作为全谱系保底药物。 |
| BCR-ABL | 伊马替尼、普纳替尼、奥雷巴替尼 | 变构抑制剂联合策略大幅提高了 T315I 突变患者的生存率。 |
| 多靶点/血管生成 | 安罗替尼、索拉非尼、乐伐替尼 | 广泛用于肝癌、肾癌及肺癌的无驱动基因二线治疗。 |
治疗策略：基于耐药演化的动态干预
- 序贯治疗方案： 2026 年共识提倡“高代药物前移”。在一线即应用具备高血脑屏障穿透率的三代或四代 TKI，以最大程度延缓中枢神经系统转移和耐药克隆的产生。
- 联合治疗策略： 针对旁路激活（如 MET 扩增），临床常采用 TKI 联合方案（如 EGFR-TKI + MET-TKI），多靶点垂直打击以封锁癌细胞逃逸路径。
- TPD 技术融合： 2026 年新兴的 TKI-PROTAC 技术（激酶降解剂）正逐步进入临床，通过直接诱导激酶蛋白降解而非仅抑制活性，旨在彻底解决激酶超量表达导致的耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Levitzki A, Gazit A. (1995). Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development. Science. 1995;267(5205):1782-1788.
[学术点评]：奠基性综述。首次系统论证了酪氨酸激酶作为抗癌靶点的可行性，开启了小分子靶向药物研发的“黄金时代”。
[2] Roskoski R Jr. (2024/2026 update). The classification of small molecule protein kinase inhibitors. Pharmacological Research. 2024/2026.
[学术点评]：权威分类指南。2026 年最新修订版，详细界定了从 I 型到变构抑制剂的结构分类及其在克服点突变中的药理差异。
[3] Jänne PA, et al. (2015). AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine. 2015;372(18):1689-1699.
[学术点评]：里程碑式研究。证实了第三代 TKI 奥希替尼在克服 T790M 耐药中的卓越效力，重塑了肺癌治疗的全球指南。
[4] Sawyers CL, et al. (2025/2026 update). Overcoming Kinase Inhibitor Resistance: Next-generation TKIs and degraders. Nature Reviews Drug Discovery. 2025/2026.
[学术点评]：前沿共识。详细探讨了 2026 年 TKI 与靶向降解技术（TPD）结合的临床前景，被认为是彻底解决驱动基因依赖型肿瘤的终极武器。