Cabiralizumab
卡比拉珠单抗（Cabiralizumab，研发代号 FPA008）是一种针对 集落刺激因子-1受体（CSF1R/CD115）的在研 人源化单克隆抗体（IgG4 型）。该药物由 Five Prime Therapeutics（后被百时美施贵宝及安进相关交易涉及）开发，通过特异性阻断 CSF1R 与其配体 CSF1 和 IL-34 的结合，抑制 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的募集、生存与激活。卡比拉珠单抗主要用于探索与免疫检查点抑制剂（如 纳武利尤单抗）联合治疗多种晚期实体瘤，旨在通过重塑 肿瘤微环境 来增强抗肿瘤免疫应答。
药理机制：瓦解免疫抑制微环境
卡比拉珠单抗的治疗逻辑在于通过精准耗竭 髓系抑制性细胞，为 T细胞 的免疫攻击铺平道路：
- 竞争性受体阻断： 卡比拉珠单抗与 CSF1R 的胞外结构域结合，阻断其配体（CSF1 或 IL-34）诱导的受体二聚化。由于单核细胞和巨噬细胞高度依赖 CSF1R 信号存活，这种阻断会导致 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量显著下降。
- 逆转 M2 型极化： 肿瘤微环境中的 TAMs 通常表现为促癌的 M2 型极化。卡比拉珠单抗不仅减少其数量，还能通过下调抑制性因子（如 IL-10）的分泌，削弱其对 CD8+ T细胞 的抑制作用。
- 免疫协同效应： 联合使用 PD-1 抑制剂 时，卡比拉珠单抗负责拆除巨噬细胞构成的“免疫防火墙”，而 PD-1 抑制剂则负责激活已被解除抑制的杀伤性 T 细胞。
临床矩阵：核心研究与挑战数据
| 临床试验/人群 | 联合方案 | 观察效应/结果 | 科学评估 |
|---|---|---|---|
| 晚期实体瘤 (Phase I) | 卡比拉珠单抗 + 纳武利尤单抗 | 观察到 TAMs 显著减少。 | 初步证实了安全性与机制可落地。 |
| 胰腺癌 (Phase II) | 联合纳武利尤单抗 + 化疗 | 未达到预设主要终点。 | 提示胰腺癌微环境极其复杂，需优化亚群筛选。 |
| 腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) | 单药治疗 | 显示出显著肿瘤缩小。 | 验证了该药在高度依赖 CSF1 肿瘤中的靶向性。 |
研究策略：应对异质性与毒性管理
- 精确生物标志物筛选： 胰腺癌试验的挫折提示，未来研究需聚焦于 TAMs 浸润程度 极高或 CSF1/IL-34 高表达的患者群体，通过 组织活检 进行分层。
- 管理类抗体副作用： 临床中常见的副作用包括 面部及周眶水肿、转氨酶升高。由于卡比拉珠单抗靶向的是全身性的巨噬细胞系统，需警惕长期使用对基础免疫防御的影响。
- 探索三联疗法： 目前正在探讨将卡比拉珠单抗与化疗、放疗或 VEGF 抑制剂 联用，以多维度打击肿瘤的代偿性逃逸路径。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wainberg ZA, et al. (2020). First-in-Human Phase I Study of Cabiralizumab and Nivolumab in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research. 2020;26(17):4559-4571.
[学术点评]：该研究奠定了抗 CSF1R 单抗与 PD-1 抑制剂联用的安全性基础，并证实了局部巨噬细胞的有效减少。
[2] Five Prime Therapeutics Reports Results from Phase 2 Trial. (2020). Cabiralizumab in Combination with Nivolumab in Pancreatic Cancer. BMS/Five Prime Official Announcement.
[学术点评]：[Academic Review] 该临床终点的未达成提示了在具有极高间质密度的肿瘤（如胰腺癌）中，单一免疫调节方案的局限性。