达尔西利
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达尔西利（Dalpiciclib；商品名：艾瑞康；研发代号：SHR6390）是由 恒瑞医药 自主研发的一种新型、强效、口服 细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制剂。作为中国首个获批上市的 1 类原研 CDK4/6 抑制剂，达尔西利主要用于治疗 激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的晚期或转移性 乳腺癌。通过特异性拦截细胞从 $G_1$ 期向 $S$ 期的进展，达尔西利显著延长了患者的无进展生存期（PFS），并已被正式纳入 国家医保目录。
分子机制：阻断癌细胞的分裂闸门
达尔西利通过其独特的化学结构，实现了对细胞周期关键环节的高效拦截：
- 拦截 Rb 磷酸化： 达尔西利能竞争性结合 CDK4/6 激酶，防止其与 Cyclin D 结合形成复合物。这直接阻止了 视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化过程。
- 维持 E2F 锁定状态： 处于非磷酸化状态的 Rb 蛋白会持续抑制转录因子 E2F 的活性，使得肿瘤细胞无法合成进入 S 期所需的关键蛋白。
- 结构优化优势： 达尔西利在分子结构上采用了 哌啶基 优化设计，不仅提升了对 CDK 家族的选择性，还显著改善了其在体内的代谢稳定性，降低了胃肠道反应。
- 逆转内分泌耐药： 通过协同内分泌治疗药物，达尔西利能有效打破因 PI3K 或 ER 通路过度激活导致的内分泌逃逸，使原本耐药的细胞重新恢复敏感性。
临床矩阵：DAWNA 系列核心研究
| 研究代号 | 目标人群 | 联合方案 | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| DAWNA-1 | 内分泌治疗进展后的患者 | 达尔西利 + 氟维司群 | 中位 PFS 显著延长（15.7个月 vs 7.2个月），风险降低 58%。 |
| DAWNA-2 | 晚期初治 (一线) 患者 | 达尔西利 + 芳香化酶抑制剂 | 显著提高了一线治疗的响应深度，确立了其一线标准的地位。 |
| 安全性能评价 | 中国人群亚组 | 长期安全性分析 | 主要副反应为中性粒细胞减少，临床可控且通常不伴有发热。 |
临床策略：安全性管理与用法
- 给药剂量： 推荐剂量为 150 mg，每日一次。给药周期为 28 天（连续服用 21 天，停药 7 天）。
- 血液学监测： 使用达尔西利期间，需定期复查 血常规。若中性粒细胞绝对值（ANC）显著下降，应通过延迟给药或降低剂量等级进行调整。
- 非血液学毒性： 少数患者可能出现轻度乏力或食欲下降，通过对症处理或短时间休息多可缓解。
- 随诊建议： 尤其是在前两个用药周期，应密切关注血细胞波动，以确保患者能够维持稳定的剂量。