抗凋亡蛋白
抗凋亡蛋白 (Anti-apoptotic Proteins) 是一类能够抑制程序性细胞死亡（凋亡）信号传导、维持细胞生存的生理调节因子。它们在维持组织稳态、免疫耐受以及胚胎发育中起着决定性作用。其中研究最广泛的是 Bcl-2 家族 中的抗凋亡成员（如 Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）以及 凋亡抑制蛋白 (IAPs)。这类蛋白通过竞争性结合促凋亡因子或直接阻断半胱天冬酶（Caspase）的激活，为细胞构建了一道“生存屏障”。然而，抗凋亡蛋白在肿瘤细胞中的异常高表达，也是癌症逃避凋亡、产生耐药性的核心机制。
功能机制：拦截细胞死亡信号
抗凋亡蛋白通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条路径协同守护细胞：
- 线粒体“看门人” (Bcl-2家族)： 它们位于线粒体外膜。核心作用是封锁由 Bax/Bak 形成的穿孔通道。抗凋亡蛋白像“分子陷阱”一样结合促凋亡因子，防止 细胞色素 c 泄露到胞质，从而阻断凋亡级联。
- Caspase 抑制剂 (IAP家族)： 诸如 XIAP 等蛋白直接结合并抑制已激活的 Caspase-3、7 和 9。即使线粒体已经受损，IAPs 也能在最后关头阻止蛋白水解酶的级联切割。
- 调控信号输入： 许多生存因子（如 IL-7）通过激活 JAK-STAT 或 PI3K-Akt 信号通路来上调这些抗凋亡蛋白的转录。
核心家族分类与成员
| 家族 | 代表蛋白 | 主要生理职责 |
|---|---|---|
| Bcl-2 亚家族 | Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 | 拮抗 Bax/Bak；控制线粒体外膜通透性（MOMP）。 |
| IAP 家族 | XIAP, c-IAP1, Survivin | 直接抑制 Caspase 活性；Survivin 还在细胞分裂中起作用。 |
| FLIP 蛋白 | c-FLIP | 主要抑制死亡受体介导的外源性凋亡（如 Fas 通路）。 |
肿瘤与耐药：抗凋亡因子的另一面
在肿瘤发生中，细胞往往通过多种手段“加固”其生存屏障：
- 致癌基因突变： 经典的 t(14;18) 易位导致 Bcl-2 在 B 细胞淋巴瘤中持续表达，赋予细胞“永生性”。
- 逃避化疗： 许多化疗药物通过诱导细胞损伤来触发凋亡。肿瘤细胞通过上调 Mcl-1 或 Bcl-xL，可以有效中和化疗产生的凋亡压力。
- 新型药物： 目前已开发出专门针对抗凋亡蛋白的小分子药物，如 维奈克拉 (Venetoclax)。它通过模拟 BH3 结构域，“撬开” Bcl-2 对促凋亡因子的封锁，从而强制肿瘤细胞自杀。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Cory S, Adams JM. (2002). The Bcl-2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nature Reviews Cancer.
[权威点评]：系统地论述了 Bcl-2 家族如何在癌症中扮演“生存开关”的角色，是肿瘤凋亡研究的基石。
[2] Vaux DL, Silke J. (2005). IAPs, Caspases and inhibited apoptosis. Annual Review of Biochemistry.
[学术点评]：详述了 IAP 家族蛋白对 Caspase 直接抑制的生化机制。