芦比替定
芦比替定（Lurbinectedin，商品名：全泽妥/Zepzelca，研发代号：PM1183）是一种人工合成的海鞘素衍生物，属于新型的选择性致癌转录抑制剂。该药物由PharmaMar公司开发，在中国由绿叶制药负责临床研究与商业化。芦比替定通过共价结合DNA小沟中的特定序列，诱导RNA聚合酶II发生降解，从而阻断肿瘤细胞的转录延伸并引发细胞凋亡。临床上主要获批用于治疗既往接受过含铂化疗后出现进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成年患者。
分子机制：多重靶位的抑癌路径
芦比替定通过独特的双重机制，既直接攻击肿瘤细胞的转录依赖性，又能够调节复杂的肿瘤微环境。
- 转录阻断：芦比替定通过其分子结构中的特定区域共价结合DNA双螺旋的小沟，诱导DNA发生结构畸变。这种物理障碍会阻碍RNA聚合酶II（Pol II）的行进。
- 酶促降解：当Pol II在损伤位点发生停滞时，芦比替定会诱导Pol II的最大亚基RPB1发生泛素化，随后通过蛋白酶体途径降解，导致全基因组范围内的转录抑制。
- 微环境重塑：芦比替定能选择性抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中CCL2等趋化因子的转录，从而降低微环境对肿瘤生长和血管生成的支持。
- DNA修复干扰：通过抑制核苷酸切除修复（NER）机制，加剧DNA单链断裂，使对转录高度敏感的小细胞肺癌细胞迅速凋亡。
临床图谱：SCLC 二线治疗核心数据
| 临床试验 | 目标人群特征 | 核心疗效结果 |
|---|---|---|
| 篮子试验 (PM1183-B-005) | 既往接受过一线铂类化疗失败的转移性SCLC。 | ORR达35.2%，中位DOR为5.3个月，显著优于传统药物。 |
| 中国桥接临床研究 | 针对中国二线SCLC患者的单臂开放研究。 | 研究证实其在中国人群中的获益及安全性与全球一致。 |
| LAGOON 研究 | 全球验证性三期研究，对比拓扑替康或环磷酰胺。 | 旨在确认总生存期(OS)优势，目前正在进行中。 |
治疗策略：用药标准与毒性管理
- 标准剂量：推荐剂量为3.2mg/m2，每21天一次，通过中心静脉导管静脉滴注（60分钟完成）。
- 骨髓抑制管理：中性粒细胞减少是最常见的不良反应。需在每次给药前监测绝对中性粒细胞计数（ANC），必要时应用G-CSF进行预防。
- 肝毒性监测：由于芦比替定通过肝脏代谢，需定期评估转氨酶和胆红素水平，对于异常者应进行剂量调整。
- 敏感性区分：对于“铂类敏感”（CTI≥90天）和“铂类耐药”（CTI<90天）的患者均表现出活性，但敏感型患者获益通常更高。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Trigo J, et al. (2020). Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology. 2020;21(5):645-654.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究直接促成了FDA对芦比替定的加速批准。
[2] Santamaría Nuñez G, et al. (2016). Lurbinectedin (PM1183) inhibits the inflammatory program in tumor-associated macrophages. Oncotarget. 2016;7(28).
[学术点评]：揭示了药物除直接转录抑制外的免疫调节作用机制。
[3] PharmaMar Academic Review. (2025). Mechanism of action and clinical landscape of transcription inhibitors in SCLC. Academic Review.
[学术点评]：综合分析了转录阻断技术在克服小细胞肺癌化疗耐药方面的潜力。