美齐度胺
美齐度胺(Mezigdomide)，研发代码为CC-92480，是由百时美施贵宝（BMS）研发的一种首创、口服、强效Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）。作为免疫调节药物（IMiDs）的下一代进化形式，美齐度胺专门设计用于对 CRBN 蛋白产生更高的亲和力，从而更彻底地诱导转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的快速降解。该药目前在 复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗中展现出卓越活性，特别是针对 三级耐药（对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及单抗均耐药）的患者，是当前 蛋白降解疗法 领域的领军药物。
分子机制：高效底物降解与克服耐药
美齐度胺作为 CELMoD，在生化水平上对 CRBN 复合物进行了优化重塑：
- 超强底物亲和力： 相比来那度胺，美齐度胺与 CRBN 结合的 动力学 更加紧密。这种增强的结合力使得药物能更有效地募集 IKZF1 和 IKZF3，实现近乎完全的蛋白降解。
- 突破耐药突变： 在骨髓瘤细胞发生 CRBN表达下调 或部分突变时，美齐度胺凭借其极高的特异性，仍能诱导足够的肿瘤抑制蛋白降解，从而克服对老一代免疫调节剂的耐药性。
- 免疫协同活化： 深度降解 IKZF1/3 不仅直接抑制肿瘤增殖，还显著增强了 T细胞 和 NK细胞 的抗肿瘤活性，通过 IFN-γ 信号通路重构免疫微环境。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究代号 | 人群/方案 | 关键指标获益 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| CC-92480-MM-001 | 三级耐药的严重预治 RRMM。 | 客观缓解率 (ORR) 达 40.6%；在浆细胞瘤患者中同样展现活性。 |
| SUCCESSOR-1 | 美齐度胺+硼替佐米+地塞米松 (MeziVd)。 | 对比 PVd，旨在确立美齐度胺作为 标准二线/三线 联合方案的优效性。 |
| 安全性评估总结 | 全队列安全性数据。 | 主要副反应为 中性粒细胞减少 (75%)；通过颗粒细胞刺激因子 (G-CSF) 可控。 |
诊疗策略：深度缓解与血液毒性管理
美齐度胺的临床管理聚焦于“精准剂量滴定与全周期血液学监测”：
- 针对难治人群的序贯选择： 临床共识建议，对于 BCMA-CART 或 双特异性抗体 治疗进展后的患者，美齐度胺单药或联合方案是极其重要的挽救手段。
- 中性粒细胞减少管控： 由于降解效力极强，骨髓抑制风险较高。建议在治疗首个周期每周监测 全血细胞计数，并前置使用 G-CSF 预防性干预。
- 联合用药协同： 探索与 达雷妥尤单抗 (Dara) 或 伊沙佐米 (Ixazomib) 的联用，旨在通过多机制覆盖进一步延长无进展生存期。
关键相关概念
- CELMoD： 相比 IMiDs 具有更强 CRBN 亲和力的新一代底物调节药物类别。
- IKZF1/3： 骨髓瘤生存的“阿喀琉斯之踵”，美齐度胺的主要攻击底物。
- 三级耐药： 现代骨髓瘤治疗中的终极难题，美齐度胺的关键适应证。
- Iberdomide： 施维雅/BMS 管线中另一款重要的 CELMoD，侧重于不同的临床场景。
学术参考文献与权威点评
[1] Richardson PG, et al. (2023/Updated). Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究证实美齐度胺在高度难治患者中具有显著疗效，定义了 CELMoD 在 MM 治疗中的新里程碑。
[2] Lohr F, et al. (2024). Next-generation protein degraders in hematological malignancies. Blood Reviews.[Academic Review]
[学术点评]：综述详尽分析了美齐度胺的结构优势，强调了其在“分子胶”技术演进中的核心地位。