瑞巴士替尼
瑞巴士替尼（Rebastinib；研发代号：DCC-2036）是一种口服的、强效且具有高度特异性的 开关控制激酶抑制剂。由 Deciphera Pharmaceuticals 开发，其独特的设计机制使其能够结合在激酶的“开关控制口袋”（Switch-control pocket）中，而非传统的 ATP 结合位点。瑞巴士替尼具有广泛的靶点谱，主要针对 TIE2 受体、BCR-ABL1（包括高度耐药的 T315I 突变）、VEGFR2 及 SRC 家族激酶。临床上，该药被重点探索用于重塑 肿瘤微环境、抑制肿瘤血管生成及克服慢性髓系白血病（CML）的多种耐药机制。
药理机制：开关控制技术与微环境重塑
瑞巴士替尼不采用传统的 ATP 竞争性抑制，而是利用独特的“开关控制”物理机制：
- 开关控制平台（Switch-control）： 瑞巴士替尼结合在激酶的构象开关口袋。这一位点负责激酶在“开”（激活）和“关”（失活）构象之间的切换。通过将其锁定在失活状态，该药物能够以极高的亲和力抑制突变蛋白，例如 BCR-ABL1 T315I。
- 抑制 TIE2 与 TEMs： TIE2 受体主要表达在内皮细胞和一类特殊的 表达 TIE2 的巨噬细胞（TEMs）上。瑞巴士替尼通过阻断 TIE2 信号，不仅抑制肿瘤血管生成，还减少了 TEMs 向肿瘤部位的招募，从而重塑免疫抑制性的 肿瘤微环境。
- 克服“守门人”突变： 传统的 ABL 抑制剂常因 T315I “守门人”突变（Gatekeeper mutation）而失效。由于瑞巴士替尼的结合位点不同，它在结构上规避了该突变导致的位阻问题。
临床矩阵：瑞巴士替尼的多领域探索
| 临床方向 | 联合方案 | 目标机制 | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| 转移性乳腺癌 | + 紫杉醇 | 抑制 TEMs 介导的化疗耐药 | 在 I/II 期研究中观察到对微环境的调节作用及初步缓解。 |
| 慢性髓系白血病 (CML) | 单药探索 | 克服 T315I 耐药突变 | 证实了对经治耐药 CML 患者的分子缓解活性。 |
| 实体瘤免疫联合 | + PD-1 抑制剂 | 协同抗血管与免疫激活 | 探索能否通过减少 TEMs 提高免疫治疗的响应率。 |
治疗策略与安全性谱系
- 联合用药逻辑： 在乳腺癌等实体瘤中，瑞巴士替尼常作为“增敏剂”，通过抑制 TIE2 信号来阻止肿瘤细胞在化疗压力下的逃逸。
- 常见不良反应： 临床研究中最常见的副作用包括 肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、腹泻以及偶发的转氨酶升高。
- 剂量管理： 由于该药具有多靶点效应，剂量递增研究重点在于寻找能平衡 TIE2 抑制（微环境调节）与 BCR-ABL1 抑制（肿瘤细胞杀伤）的最优生物剂量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cortes J, et al. (2012). Results of a Phase 1 study of rebastinib (DCC-2036) in patients with CML and other hematologic malignancies. Blood.
[基础点评]：该研究初步验证了开关控制抑制剂在耐药血液肿瘤中的临床安全性及生物活性。
[2] Eichten A, et al. (2016/2025 更新). Rebastinib inhibits TIE2-expressing macrophages and synergizes with chemotherapy. Molecular Cancer Therapeutics. [Academic Review].
[行业视角]：[Academic Review] 该综述深度解析了瑞巴士替尼如何通过干预肿瘤-免疫间质相互作用来增强传统治疗的预后。