洛普替尼

洛普替尼（Repotrectinib，中文通用名又称 瑞普替尼，商品名 Augtyro）是一种创新型、高效且具有高 脑渗透性（Brain-Penetrant）的 小分子 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为针对 ROS1 和 TRK 激酶（TRK Kinase）家族的多靶点药物，洛普替尼 采用了独特的 大环（Macrocycle）结构设计，旨在克服第一、二代抑制剂（如 克唑替尼 或 恩曲替尼）耐药后产生的 获得性耐药突变，特别是 ROS1 G2032R 等 溶剂前沿突变。目前，该药物已被多国药监机构批准用于治疗 ROS1 阳性的晚期 非小细胞肺癌 以及 NTRK 基因融合阳性的实体瘤。

洛普替尼

Drug: Repotrectinib (Augtyro) · 点击展开详情

TKI Macrocycle Structure

ROS1 / NTRK 抑制剂

主要靶点	ROS1, TRK, ALK
CAS 登记号	1802326-66-4
分子式	C18H18F2N6O2
分子量	388.37 Da
给药途径	口服
原研公司	Turning Point / BMS

分子机制：紧凑结构攻克溶剂前沿

洛普替尼 的药理核心在于其针对性设计的 三维结构，这使得它能够绕过传统药物难以逾越的生化障碍：

• 大环结构优势： 与 克唑替尼 等线性分子不同，洛普替尼 采用紧凑的 大环 构象。这种微小的“分子足迹”使其能精准嵌入受损的 ATP 结合口袋，而不受 G2032R 等突变引起的 空间位阻（Steric Hindrance）干扰。
• 高效跨越血脑屏障： 由于其较小的分子量和优化的亲脂性，药物展现出极强的 入脑活性，能有效清除 中枢神经系统（CNS）内的肿瘤亚克隆。
• 多激酶谱抑制： 除 ROS1 外，它对 TrkA、TrkB 和 TrkC 同样具有亚纳摩尔级别的抑制活性，使其在 广谱抗癌（Tissue-agnostic）领域具有重要地位。

临床图谱：TRIDENT-1 关键研究证据

治疗场景 (ROS1+)	关键疗效指标 (ORR)	临床意义
TKI 初治患者	客观缓解率 约 79% - 80%	确立其作为 一线治疗 优选方案。
TKI 经治患者	ORR 约 35% - 40%	克服 克唑替尼 耐药后的挽救疗法。
伴有脑转移患者	颅内缓解率 (iORR) 显著	针对 脑实质 转移灶表现出深度覆盖。

治疗策略：精准筛查与耐药序贯

• 分子分型先行： 针对 非小细胞肺癌，应常规进行 二代测序 (NGS) 或 FISH检测 以鉴定 ROS1 融合。对于 NTRK 融合，推荐使用 全TRK免疫组化 进行初筛。
• 耐药位点监测： 在 克唑替尼 进展后，应重点检测是否存在 G2032R 突点。由于 洛普替尼 是目前唯一对该位点具有强效抑制作用的已上市药物。
• 安全性管理： 临床需监测 头晕、味觉障碍 及 感觉异常 等 不良事件 (AEs)。其神经系统症状通常为轻中度，且可通过剂量调整管理。

关键相关概念

ROS1 基因重排：洛普替尼 治疗的核心生物标志物，约占 NSCLC 的 1%-2%。

G2032R 突变：ROS1 激酶最顽固的 溶剂前沿 耐药点。

NTRK 抑制剂：洛普替尼 的另一重身份，与 拉罗替尼 构成竞争。

三代 TKI：常用于描述 洛普替尼 的代际属性（相对于一代 克唑替尼 和二代 恩曲替尼）。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Drilon A, et al. Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results from the TRIDENT-1 study. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2024;390(2):118-131.
[学术点评]：该项关键性研究确立了 洛普替尼 在全球 ROS1 治疗指南中的核心推荐地位。

[2] Lin JJ, et al. Structure-based optimization of ROS1 inhibitors to overcome solvent front mutations. Cancer Discovery.
[学术点评]：详细解析了 洛普替尼 如何通过分子微调实现对 G2032R 的高效结合。

           洛普替尼 (Repotrectinib) · 知识图谱导航