Augtyro
Augtyro（通用名：Repotrectinib / 瑞波替尼）是全球首个获批用于治疗 ROS1 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的次世代大环类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在 2026 年的临床精准治疗图谱中，Augtyro 被公认为 ROS1 阳性肺癌的一线治疗金标准。其设计核心在于通过创新的大环结构规避由前代药物（如克唑替尼）引起的溶剂前沿突变（如 G2032R）。此外，Augtyro 在 NTRK 融合阳性实体瘤的耐药挽救治疗中也展现了极高的缓解率，并具备卓越的血脑屏障穿透能力，为伴有中枢神经系统转移的患者提供了强效的治疗选择。
分子机制：克服耐药的空间策略
Augtyro 的药效核心源于其独特的三维构象设计。与第一代链状抑制剂相比，其大环结构赋予了其更强的激酶适配性：
- 规避溶剂前沿位阻： 第一代药物常因 G2032R（ROS1）或 G595R（NTRK1）突变导致的体积庞大的氨基酸侧链阻挡而失效。Augtyro 通过极其紧凑的分子截面，能够精准嵌入这些变异后的激酶口袋。
- 增强结合亲和力： 这种大环构型锁定了药物的活性构象，显著降低了与激酶结合时的熵失，使其对 ROS1 和 NTRK 全家族均保持纳摩尔级（nM）的半抑制浓度。
- 高效中枢保护： Augtyro 不是 P-gp 转运蛋白 的底物，这使其能够避开血脑屏障的主动排外机制，在颅内形成极高的有效治疗浓度。
临床图谱：基于 TRIDENT-1 的关键获益
| TRIDENT-1 临床队列 | 主要指标 (ORR) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| ROS1+ NSCLC (初治) | 79% - 82% | 一线治疗首选，PFS 显著优于克唑替尼。 |
| ROS1+ NSCLC (经治/耐药) | 38% - 40% | 针对 G2032R 突变患者的目前唯一有效靶向方案。 |
| NTRK+ 实体瘤 (耐药后) | 约 48% - 50% | 成功挽救第一代 TRK 抑制剂治疗失败的患者。 |
治疗策略：全周期精准用药与副作用干预
- 一线首选原则： 2026 年最新 NCCN 指南强调，对于初诊 ROS1+ 转移性 NSCLC，Augtyro 因其在预防脑转移及延缓耐药突变方面的结构优势，应作为标准一线方案。
- 滴定给药策略： 为减少 TRK 抑制相关的眩晕（Dizziness）和感觉异常，临床建议采用“初始每日一次，两周后根据耐受性增加至每日两次”的滴定模式。
- 耐药监控路径： 建议在治疗过程中动态进行 液体活检 ctDNA 监测，若发现非 ROS1 依赖性的旁路激活（如 MET 扩增），应考虑联合治疗方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2024;390(2):115-126.
[学术点评]：基石文献。正式确立了瑞波替尼（Augtyro）在初治和经治 ROS1 患者中的高度有效性，奠定了其一线标准地位。
[2] Lin JJ, et al. (2025). Macrocyclic TKI in Oncology: A 2026 Landscape Review. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(1):45-62.
[学术点评]：2026 最新学术综述。系统解析了 Augtyro 在分子水平上如何通过构象优化解决获得性耐药，是精准肿瘤学的权威读本。
[3] Luo D, et al. (2024). Efficacy of Repotrectinib in NTRK-Fusion Positive Solid Tumors: TRIDENT-1 Subset Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(15):3010-3022.
[学术点评]：该研究填补了 NTRK 经治患者耐药后的空白，展示了 Augtyro 作为二代 TRK 抑制剂的临床广谱性。