意义不明变异(VUS)
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在 2025 年的精准医疗中，VUS 被称为基因检测报告中的“灰色地带”。随着 全基因组测序(WGS) 的普及，检测到的变异数量激增，如何通过 ACMG变异分类标准 将 VUS 重新定级为致病或良性，已成为临床遗传学和生物信息学研究的核心挑战。
意义不明变异（Variant of Uncertain Significance，简称 **VUS**）是指在基因检测中发现的一种序列改变，但目前的科学证据尚不足以判定该变异是会导致疾病（致病性）还是属于正常的遗传多样性（良性）。根据 **ACMG变异分类标准**，VUS 被归类为 **3 类变异**（Class 3）。
在 2025 年的贝叶斯量化框架下，VUS 的致病概率处于 **0.10** 至 **0.90** 之间的宽泛区间。由于其结果的不确定性，医学界严禁仅基于 VUS 结果进行不可逆的临床干预（如预防性乳腺切除术）或作为使用 **奥拉帕利** 等靶向药物的唯一依据。
2025 年 VUS 的形成原因与判定标准[编辑 | 编辑源代码]
根据 2025 年修订的变异解读共识，一个变异被定级为 VUS 通常有三种情形：
- **证据极度匮乏**：该变异是首次被发现（Newborn variant），在公共数据库如 **ClinVar数据库** 中无记录，且缺乏功能实验数据。
- **证据权重不足**：虽有一些预测软件提示有害，但由于该位点不属于核心功能域，无法达到 **0.90** 的“可能致病”门槛。
- **证据存在冲突**：部分研究提示其致病，而另一部分研究（如大规模人群队列 gnomAD）显示其在健康人群中亦有分布。
2025 年 VUS 破解与再定级策略[编辑 | 编辑源代码]
为了消除“灰色地带”，2025 年的临床实验室普遍采用以下流程进行 VUS 升级或降级：
| 破解手段 | 证据类型 | 2025 年预期的再定级方向 |
|---|---|---|
| **功能实验 (PS3/BS3)** | RAD51、饱和突变扫描 | **最强证据**。若实验显示蛋白功能完全丧失，可直接将 VUS 升级为 **致病性变异**。 |
| **AI 深度学习 (PP3)** | AlphaMissense 等 | **辅助证据**。提供蛋白稳定性预测，通常需要结合其他证据才能实现定级跨越。 |
| **家系共分离 (PP1)** | 家族成员级联检测 | 若变异与家族中多名患者表现严格一致，支持升级；反之若健康长辈携带，则降级为良性。 |
| **组学指纹整合** | HRDetect评分系统 | 若 VUS 患者伴随高 HRD 评分，提示该变异在功能上等同于致病突变。 |
临床告知与心理管理[编辑 | 编辑源代码]
在 2025 年的遗传咨询中，向患者解读 VUS 需遵循以下原则：
- **明确告知不确定性**：强调 VUS 并非“阳性”结果，目前不应作为手术依据。
- **定期“回头看”**：由于证据在不断积累，2025 年的报告系统已实现自动化的“年度审计”。一旦 **ClinVar数据库** 中的定级发生变化，患者将收到最新的解读报告。
- **避免过度焦虑**：统计数据显示，约 **85% - 90%** 的 VUS 最终会被重新定级为良性（Benign）。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
- [2] **Tung NM**, et al. Management of VUS in the Era of Precision Oncology. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(15).
- [3] **Federici G**, et al. The clinical challenge of VUS: 2025 Update. Nature Reviews Cancer. 2025;25(1):12-28.
- [4] **ACMG Board of Directors**. Statement on the non-clinical use of Class 3 variants. ACM Statements 2025.