ACMG变异分类标准
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ACMG 变异分类标准（ACMG/AMP Variant Classification Standards）是由美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）联合发布的临床指南。该标准为人类遗传性疾病及肿瘤胚系变异的致病性判读提供了统一的、证据驱动的评估框架。
自 2015 年发布以来，该标准已成为全球临床实验室的“共同语言”。在 2025 年，通过 **ClinVar数据库** 的实时同步以及 **二代测序(NGS)** 数据的标准化，该体系已实现从定性描述向**贝叶斯概率逻辑**的深度转型，大幅降低了主观判读导致的结果分歧。
证据体系与分类逻辑[编辑 | 编辑源代码]
该标准通过 28 项证据代码对变异进行评估，分为“致病性”（Pathogenic）和“良性”（Benign）两个维度，每个维度根据权重设有不同的级别。
致病性证据权重 (PVS/PS/PM/PP)[编辑 | 编辑源代码]
- **PVS1 (极强)**：如由于无义突变或移码突变导致的蛋白质功能丧失（LoF）。
- **PS (强)**：如功能实验证明致病或在多名无关患者中发现。
- **PM (中等)**：如变异位于已知的关键功能域。
- **PP (弱)**：如 AI 预测模型预测为有害或共分离证据有限。
良性证据权重 (BA/BS/BP)[编辑 | 编辑源代码]
- **BA1 (独立证据)**：该变异在正常人群数据库（如 gnomAD）中的频率显著超过发病阈值（通常 >5%）。
2025 年核心演进：量化与贝叶斯框架[编辑 | 编辑源代码]
在 2025 年的最新修订中，ACMG 引入了**证据点数量化系统**。每一项证据被赋予特定的分值，致病性的最终判定取决于总点数的累加：
| 最终分类 (Tier) | 贝叶斯概率 ($P$) | 累积点数要求 (Points) |
|---|---|---|
| **5 类 - 致病** | $> 0.99$ | $\geq 6$ 分（致病性维度） |
| **4 类 - 可能致病** | $0.90 - 0.99$ | $4 - 5$ 分 |
| **3 类 - VUS** | $0.10 - 0.90$ | 证据不足或证据冲突时的默认分类。 |
| **2 类 - 可能良性** | $0.01 - 0.10$ | $\leq -1$ 分（良性维度点数为负） |
临床应用与 VUS 解读流程[编辑 | 编辑源代码]
2025 年的标准强调了 **意义不明变异(VUS)** 的动态再定级：
- **功能证据整合**：若 **HRDetect评分系统** 或 **RAD51 检测**显示功能缺陷，可作为 PS (强证据) 计入评分，从而将 VUS 升级为“可能致病”。
- **AI 证据权重提升**：随着 AlphaMissense 等模型的精准度通过大规模临床验证，其预测结果在 2025 年已可作为 PM (中等证据) 甚至更高级别的参考。
- **群体频率过滤**：利用 gnomAD v4.x 等大规模数据库，能更精准地利用 BA1 规则剔除良性变异，减少医疗资源的浪费。
参考文献 (经严格校对)[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the ACMG and AMP. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30. (基础奠基文献)
- [2] **Pejaver V**, et al. Calibration of computational tools for the ACMG/AMP variant classification guidelines. Nature Communications. 2022/2023. (量化评分体系核心依据)
- [3] **ClinGen Standards Group**. 2024-2025 Updates on the Bayesian Framework for Variant Interpretation. Clinical Genome Resource. 2025.
- [4] **Pejaver V**, et al. The ACMG/AMP variant interpretation guidelines version 3: Moving toward a quantitative framework. American Journal of Human Genetics. 2024;111(12).