致病性变异

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致病性变异
Pathogenic Variant (PV) 
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ACMG 5 类（最高致病等级）
分类等级 Class 5 (Pathogenic)
判定概率 **P ≥ 0.99**
核心依据 LoF、功能实验、群体频率
临床影响 指导治疗、遗传预警
关联库 ClinVar数据库、ClinGen

致病性变异（Pathogenic Variant，简称 PV）是指经临床遗传学评估，具有充分证据表明其会导致特定疾病发生或显著增加患病风险的基因序列改变。根据 **ACMG变异分类标准**，致病性变异被定义为 **5 类变异**（Class 5）。

在 2025 年推行的贝叶斯量化框架下，致病性变异的判定标准为后验概率 **P ≥ 0.99**。这一界值确保了重大的临床决策（如 **奥拉帕利** 针对 **BRCA1/2检测** 阳性患者的使用）建立在极高置信度的证据基础之上。

2025 年贝叶斯量化分类标准[编辑 | 编辑源代码]

为了消除主观判读的歧义，ACMG 与 ClinGen 协作，在 2025 年全面实施了基于概率的量化分类体系：

ACMG/AMP 变异致病性贝叶斯概率标准 (2025 修订版)
分类等级 后验概率 (P) 临床意义与操作指南
**5 类 - 致病** **P ≥ 0.99** **确证结论**。支持基于基因型的临床干预、靶向治疗及亲属风险筛查。
**4 类 - 可能致病** **0.90 ≤ P < 0.99** **临床可用结论**。尽管证据略逊于 5 类，但在大多数场景下可作为治疗决策依据。
**3 类 - VUS** **0.10 < P < 0.90** **意义不明**。不建议基于此结论进行不可逆的临床决策（如手术）。

判定致病性的证据模型[编辑 | 编辑源代码]

在 2025 年，为了达到 **P ≥ 0.99** 的阈值，通常需要满足以下证据代码的逻辑组合：

  • **PVS1 (极强)**：关键外显子内的截短变异（无义、移码、典型剪接位点）。
  • **PS (强)**：通过 **RAD51 检测**等功能实验证实的蛋白质功能丧失。
  • **PM (中等)**：变异位于功能热点（Hotspot）或关键结构域。
  • **PP (弱)**：由 AlphaMissense 等高精度 AI 模型预测为致病。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. Genetics in Medicine. 2018;20(9):1054-1060. doi:10.1038/gim.2017.210.
  • [2] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
  • [3] **ClinGen Standards Group**. 2025 Update on the Quantitative Point System for Variant Interpretation. Clinical Genome Resource. 2025.
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