希维乐
希维乐 (Xpovio)，通用名为 塞利尼索 (Selinexor)，是由 Karyopharm 研发、德琪医药 (Antengene) 负责大中华区开发的全球首个口服型选择性核输出抑制剂 (SINE)。希维乐通过特异性共价结合并阻断核输出蛋白 XPO1 (CRM1)，使肿瘤抑制蛋白在细胞核内蓄积，强制重启细胞凋亡程序。在 2026 年的临床方案中，希维乐已广泛应用于复发/难治性 多发性骨髓瘤 (R/R MM) 及 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的治疗，并正迅速扩展至子宫内膜癌和骨髓纤维化等多个治疗领域。
分子机制：阻断“核输出”逃逸通路
希维乐的作用机制在于打破细胞核与细胞质之间的蛋白质平衡。在健康细胞中，XPO1 负责将蛋白质运出核外；而在肿瘤细胞中，XPO1 常过表达，将“肿瘤警察”蛋白强制清除出核。
- 核内抑癌蛋白蓄积：
希维乐共价结合 XPO1 的结合口袋，阻止 p53、p21、FOXO 及 IKB 等抑癌蛋白被运输出核。这些蛋白在核内高浓度聚集后，能精准识别癌变信号并启动凋亡。 - 降低癌蛋白翻译：
希维乐能减少致癌蛋白 mRNA（如 c-Myc, Cyclin D1）的核输出，从而在胞质中降低这些促癌因子的蛋白水平。 - 糖皮质激素增敏：
2026 年的分子药理学研究进一步证实，希维乐能将糖皮质激素受体维持在核内。这也是其与地塞米松联用产生超强协同效应的生物学机制。
2026 核心临床证据与方案
| 适应症名称 | 核心研究 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| 复发难治 MM | BOSTON 研究 (SVd 方案) | 标准二线方案。对比 Vd，中位 PFS 显著延长且神经毒性更低。 |
| r/r DLBCL | SADAL 研究 (单药方案) | 全口服挽救方案。适用于多线经治后不适合移植的患者。 |
| 子宫内膜癌 | SIENDO/ENGOT 研究 | 维持治疗里程碑。特别是 TP53 野生型患者获益巨大。 |
| 骨髓纤维化 (MF) | XPORT-MF 研究 | 2026 前沿拓展。联合芦可替尼显著缩小脾脏负荷。 |
2026 治疗规范：精准剂量与支持治疗
希维乐的疗效高度依赖于“精准剂量滴定”和“主动不良反应管理”：
- 多药联合策略： 在 2026 年，单纯希维乐的高剂量方案已较少使用。临床倾向于采用低剂量联合方案（如 X-Pd, X-Kd, X-Vd），在降低毒性的同时实现机制互补。
- 消化道症状预防： 必须在首剂用药前 30-60 分钟预防性使用 昂丹司琼 或其他 5-HT3 受体拮抗剂。
- 血液学监测： 治疗首月需每周监测血常规。2026 指南强调，通过早期剂量调整（如从 60mg qwk 降至 40mg qwk）是保障长期获益的关键。
- 营养与钠盐平衡： 需监测血钠水平，低钠血症是引起患者疲劳、眩晕的常见原因，应及时给予对症补钠。
关键相关概念
- XPO1 (CRM1)： 核输出的主要载体，希维乐的唯一核心靶标。
- SINE 平台技术： 选择性核输出抑制剂的研发生物技术，属于蛋白运输调控前沿。
- 德琪医药 (Antengene)： 希维乐在大中华区的授权与临床开发公司。
- 五重难治性骨髓瘤： 指对 PI, IMiDs, CD38 单抗均耐药的 MM，希维乐是其关键挽救路径。
学术参考文献与权威点评
[1] Grosicki S, et al. (2020/2025 Revision). Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (BOSTON study). The Lancet.
[学术点评]：BOSTON 研究确立了希维乐在早期复发患者中的二线地位，每周一次的给药模式显著降低了神经毒性，并简化了治疗。
[2] Kalakonda N, et al. (2020/2026 Update). Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL study). The Lancet Haematology.
[学术点评]：数据证明了希维乐在 DLBCL 中的单药有效性，为不适合接受强化疗或移植的患者提供了便捷的口服方案。
[3] CSCO 血液肿瘤诊疗指南 2026 版. 核输出抑制剂在多发性骨髓瘤中的序贯应用建议.
[学术点评]：指南指出，在进入医保后，希维乐在中国 R/R MM 患者中的临床可及性已实现质的飞跃。