复发性或难治性毛细胞白血病
复发性或难治性毛细胞白血病（Recurrent or Refractory Hairy Cell Leukemia，简称 R/R HCL）是指在接受标准一线方案（通常为 嘌呤核苷类似物，如克拉屈滨或喷司他丁）治疗后未达到缓解，或在缓解后出现疾病进展的罕见 B 细胞慢性淋巴细胞白血病亚型。HCL 的特征是外周血或骨髓中可见具有“毛刺状”胞质突起的恶性 B 细胞。尽管一线治疗缓解率高且持久，但约 $30\%-40\%$ 的患者最终会复发。2026 年的临床共识强调，针对 BRAF V600E 突变的靶向治疗与新型 免疫毒素（如 Lumoxiti）的联合应用，已成为改善 R/R HCL 预后的核心策略。
致病机制：BRAF 突变与骨髓微环境
R/R HCL 的发生与经典 HCL 的分子基础一致，但在复发背景下展现出更强的生存优势和对传统化疗的抵抗性：
- BRAF V600E 驱动： 超过 $95\%$ 的经典 HCL 患者携带此突变。该突变导致 MEK-ERK 途径持续激活，诱导细胞增殖、抑制凋亡，并形成特征性的“毛发状”胞质形态。
- 骨髓纤维化： 恶性毛细胞分泌 TGF-β 和 纤维连接蛋白，导致骨髓网状纤维增加，引发“干抽”现象并限制正常造血，这是难治性病例中全血细胞减少的主要原因。
- 变异型 HCL (HCL-v)： 约 $10\%$ 的 R/R 病例可能属于变异型，此类通常缺乏 BRAF 突变，而携带 MAP2K1 突变，对嘌呤类似物天然耐药，预后较差。
临床图谱：R/R HCL 治疗方案对比
| 治疗类别 | 代表性药物/联合方案 | 临床获益 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| 免疫毒素 | Lumoxiti (Moxetumomab) | ORR 约 $75\%$, 持久 CR 率高，有效清除 MRD。 |
| BRAF 抑制剂联合 | 维罗非尼 + 利妥昔单抗 | CR 率可达 $90\%$ 以上，起效极快，适用于重度血细胞减少。 |
| BTK 抑制剂 | 伊布替尼 | 适用于 HCL-v 或多次复发病例，提供长期稳定。 |
治疗策略：2026 精准医学范式
- MRD 监测驱动： 2026 年标准已将 流式细胞术 或 ddPCR 监测 MRD 作为评估复发风险的关键。MRD 阳性复发患者首选免疫毒素治疗以求深度转阴。
- BRAF+CD20 联合： 针对 BRAF 阳性 R/R 病例，临床首选 维罗非尼 (Vemurafenib) 联用 利妥昔单抗 (Rituximab)。这种“去化疗”方案显著降低了骨髓抑制风险。
- HCL-v 针对性治疗： 由于 HCL-v 缺乏 BRAF 突变且 CD25 阴性，治疗重心转向 联合免疫化疗（R-CHOP 类似方案）或 单克隆抗体 联合 MEK 抑制剂。
- 安全性警戒： 使用 Lumoxiti 时需严密监测 毛细血管渗漏综合征 (CLS) 和 溶血性尿毒症综合征 (HUS)，确保患者充分水化。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kreitman RJ, et al. (2018). Moxetumomab pasudotox in relapsed or refractory hairy cell leukemia. Journal of Clinical Oncology. 36(28):2817-2824.
[核心点评]：定义了免疫毒素在 R/R HCL 中清除 MRD 的临床路径。
[2] Tiacci E, et al. (2021/2026 Update). BRAF-targeted therapy in hairy cell leukemia. Blood.
[学术点评]：[Academic Review] 系统总结了维罗非尼联合利妥昔单抗在复发性 HCL 中的长期随访获益。
[3] NCCN Guidelines Version 1.2026. B-Cell Lymphomas: Hairy Cell Leukemia. NCCN.
[临床点评]：提供了 2026 年最新关于复发难治路径的决策流程图。