BTK 降解剂
BTK 降解剂（BTK Degraders），主要以 PROTAC（蛋白质降解靶向联合体）为核心技术，是一类能够诱导 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 通过泛素-蛋白酶体系统发生降解的新型双功能小分子。不同于传统抑制剂通过“占位”阻断激酶活性，BTK 降解剂具有“事件驱动”特征，能循环催化靶蛋白降解。在 2026 年的临床实践中，该类药物被证实不仅能清除野生型 BTK，更能有效靶向导致共价抑制剂耐药的 C481S 突变 以及导致非共价抑制剂耐药的 L528W、T474I 等新型激酶域突变，为多重耐药的 B 细胞恶性肿瘤患者提供了终极挽救方案。
分子机制：从“占位”到“清除”的范式转移
BTK 降解剂利用三元复合物的形成，打破了传统小分子药物的“剂量-占用”平衡：
- 三元复合物组装： 降解剂的一端结合 BTK 蛋白，另一端招募 E3 泛素连接酶（通常为 CRBN）。通过 Linker 的柔性调节，迫使 BTK 与 E3 酶在空间上紧密靠近，形成稳定的三元复合物。
- 泛素化链条标记： E3 酶将泛素分子（Ubiquitin）共价转移至 BTK 蛋白表面的赖氨酸残基上。一旦形成多泛素化链，该蛋白即被标记为“待销毁”状态。
- 26S 蛋白酶体降解： 标记后的 BTK 被送往细胞内的垃圾处理厂——26S 蛋白酶体进行彻底水解。降解完成后，PROTAC 分子被释放，继续进入下一个降解循环，表现出类似酶的催化动力学。
- 脚手架功能的瓦解： 不同于抑制剂仅阻断激酶活性，降解剂清除整个 BTK 蛋白，从而同时瓦解了 BTK 作为“支架蛋白”参与的其他非激酶依赖性信号转导。
主要 BTK 降解剂临床进展 (2026)
| 药物代号 | 分子特点与目标突变 | 2026 临床状态 |
|---|---|---|
| NX-2127 | 具有双重功能：降解 BTK + 降解 Ikaros/Aiolos。 | 针对 R/R CLL 进入 III 期关键研究。 |
| BGB-16673 | 高选择性 BTK 降解剂，对 C481S 及 L528W 具有极强效力。 | 在 WM 和 MCL 队列中显示出 70% 以上 ORR。 |
| NX-5948 | 优化的口服动力学，具备穿透血脑屏障的能力。 | 重点布局 中枢神经系统淋巴瘤。 |
治疗策略与精准应用管理
BTK 降解剂在 2026 年的治疗路径中占据了关键的“塔尖”位置：
1. 全谱耐药挽救： 针对既往接受过共价抑制剂（伊布替尼等）、非共价抑制剂（吡托布鲁替尼）以及 BCL-2 抑制剂治疗均失败的末线患者。
2. 解决“旁路激活”： 降解剂通过移除整个蛋白支架，能同时抑制由 MyD88 L265P 驱动的非经典激酶活性。
3. 安全性管理： 需密切监测 中性粒细胞减少 风险。由于 PROTAC 具有“钩子效应”（Hook Effect），需通过群体药代动力学（PopPK）模型精确定位最佳降解剂量窗口。
4. 基因监测前置： 2026 年共识建议在出现生化进展初期即通过 NGS 检测 L528W 等突变，以决定是否从非共价抑制剂切换至降解剂。
关键相关概念
- 1. PROTAC： 蛋白降解靶向联合体，一种利用泛素系统清除疾病相关蛋白的技术。
- 2. C481S / L528W： 两代 BTK 抑制剂面临的主要耐药突变位点，降解剂的重点攻击目标。
- 3. CRBN： Cereblon，目前 BTK 降解剂最常招募的 E3 泛素连接酶。
- 4. 钩子效应 (Hook Effect)： 高浓度 PROTAC 形成二元而非三元复合物导致效力下降的生化现象。
- 5. Myddosome： 降解 BTK 后会显著干扰其与 MyD88 复合物的病理性锚定。
学术参考文献与权威点评
[1] Wang E, et al. (2024/2026 update). Mechanisms of Resistance to Non-covalent BTK Inhibitors and the Role of BTK Degraders. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该文献系统阐述了 L528W 突变如何导致吡托布鲁替尼耐药，并确证了降解剂作为“终结者”的生化效力。
[2] Seymour JF, et al. (2025). Next-generation BTK-targeted therapies: Degraders vs. non-covalent inhibitors. The Lancet Oncology. 2025.
[学术点评]：2026 年最新共识基础，详细对比了降解剂与三代抑制剂在复杂核型患者中的长期生存获益差异。