受体酪氨酸激酶抑制剂
受体酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称 TKI），是一类具有膜通透性的小分子化合物。与由于分子量大而只能作用于细胞膜表面的单克隆抗体（如西妥昔单抗）不同，TKI 能穿透细胞膜，进入细胞内部，特异性结合受体酪氨酸激酶 (RTK) 的激酶结构域（通常是 ATP 结合口袋）。通过阻断 ATP 与酶的结合，TKI 能够切断磷酸基团的转移，从而“关闭”下游信号通路（如 MAPK, PI3K/AKT），最终抑制肿瘤细胞的增殖与生存。自 2001 年首个 TKI 伊马替尼（格列卫）问世以来，TKI 已成为肺癌、白血病、肝癌等多种恶性肿瘤的靶向治疗基石，引领了“无化疗”时代的到来。
分子机制：一把钥匙堵死锁孔
受体酪氨酸激酶 (RTK) 的激活通常依赖于 ATP 提供磷酸基团。TKI 的设计哲学是“分子模拟”与“竞争性占位”：
[Image Container: Comparison of Type I (active conformation) and Type II (inactive conformation) inhibitors]
- ATP 竞争 (ATP Competition)： 绝大多数 TKI 在结构上模拟腺嘌呤，能嵌入激酶结构域的 ATP 结合口袋。它们与残基形成氢键，占据位置，使真正的 ATP 无法进入，从而阻止底物蛋白磷酸化。
- 可逆与不可逆：
一代 TKI (如吉非替尼)： 通过氢键与靶点结合，结合是可逆的（Reversible），容易被高浓度的 ATP 竞争取代，也容易因靶点突变（如 T790M 改变空间位阻）而失效。
二/三代 TKI (如阿法替尼/奥希替尼)： 携带丙烯酰胺弹头，能与激酶口袋边缘的半胱氨酸（Cysteine 797）形成共价键（Irreversible），永久性锁死受体，因此效力更强。
代际演变：以 EGFR/ALK 为例
| 代数 | 代表药物 | 设计逻辑与特征 |
|---|---|---|
| 第一代 | 吉非替尼 (Iressa) 克唑替尼 (Xalkori) |
可逆结合。 针对野生型或敏感突变。副作用较大（皮疹/腹泻），耐药时间短（约10个月）。 |
| 第二代 | 阿法替尼 (Gilotrif) 塞瑞替尼 |
不可逆共价结合。 泛 HER 家族抑制，效力强但“治疗窗”窄，毒副作用往往限制了剂量。 |
| 第三代 | 奥希替尼 (Tagrisso) 阿来替尼 |
突变选择性。 专门针对 T790M 等耐药突变设计，且能避开野生型 EGFR（减少皮疹）。入脑能力通常大幅提升。 |
| 多靶点 | 安罗替尼 仑伐替尼 |
抗血管生成为主。 同时抑制 VEGFR/FGFR/PDGFR，用于后线治疗或肝肾癌一线。 |
挑战与对策：耐药的轮回
TKI 治疗不可避免地会面临耐药，这驱动了药物化学的持续迭代：
- 看门人突变 (Gatekeeper Mutations)： 激酶口袋入口处的氨基酸发生变异（如 EGFR T790M、ALK G1202R），增加了空间位阻，把药物“挡”在外面。对策是研发结合方式更精巧的新一代药物。
- 旁路激活 (Bypass Tracks)： 肿瘤绕过被抑制的通路，激活备用通路（如 EGFR 抑制后出现 MET扩增）。对策是“联合用药”（TKI + TKI）。
- 表型转化： 如 小细胞转化。对策是改用化疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：靶向治疗的“创世纪”。报道了伊马替尼（STI571）在慢粒白血病中的惊人疗效，证明了针对单一分子致病机制进行干预的可行性。
[2] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine.
[核心公示]：IPASS 研究。确立了“先测基因，再用药”的原则，证明在 EGFR 突变患者中，TKI 疗效显著优于化疗，开启了肺癌精准治疗时代。