塞瑞替尼
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| 塞瑞替尼 (Ceritinib) | |
|---|---|
| 220px 塞瑞替尼化学结构式 | |
| 药物类型 | 第二代 ALK/ROS1 抑制剂 |
| 商品名 | 赞可达 (Zykadia) |
| 研发公司 | 诺华 (Novartis) |
| 给药途径 | 口服 (推荐随餐服用) |
| 化学式 | C28H36ClN5O3S |
| 摩尔质量 | 558.14 g·mol−1 |
| 关键靶点 | ALK, ROS1, IGF-1R |
| 适应症 | ALK阳性 NSCLC (一线或后线) |
| 独特副作用 | 严重的胃肠道反应 (腹泻/呕吐)、高血糖 |
| CAS号 | 1032900-25-6 |
塞瑞替尼（English: Ceritinib，商品名：赞可达/Zykadia），是一种口服的、强效第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由瑞士诺华公司（Novartis）研发。
它是全球首个获批用于治疗克唑替尼耐药患者的第二代 ALK 抑制剂（2014年获批），比阿来替尼更早上市。尽管其效力约为克唑替尼的20倍，但早期因“空腹给药”导致极其严重的胃肠道副作用，极大地限制了其临床应用。后来通过调整给药方式（降低剂量并随餐服用），其耐受性得到了显著改善。
研发背景与机制[编辑 | 编辑源代码]
- 克服耐药：设计用于克服克唑替尼引起的获得性耐药突变（特别是 **L1196M** 守门员突变）。
- 靶点谱：除了抑制 ALK，它也是一种有效的 **ROS1** 和 **IGF-1R** 抑制剂。
临床应用与给药变革[编辑 | 编辑源代码]
1. 一线治疗 (ASCEND-4 研究)[编辑 | 编辑源代码]
- 在未经过治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，塞瑞替尼表现优异。与标准铂类化疗相比，塞瑞替尼将中位无进展生存期（mPFS）从 8.1 个月提升至 **16.6 个月**[1]。
- **现状**：尽管疗效确切，但由于阿来替尼展现出更长的 PFS（~34.8个月）和更好的安全性，塞瑞替尼目前通常不作为一线首选，而是作为备选方案。
2. 剂量优化 (ASCEND-8 研究)[编辑 | 编辑源代码]
这是塞瑞替尼临床应用中最重要的转折点。
- **原始方案**：每日一次 750 mg，**空腹**服用。结果：极高比例的患者出现严重腹泻（80%+）和呕吐，导致大量患者停药。
- **优化方案**：每日一次 450 mg，**随餐**服用。
- **结论**：ASCEND-8 研究证实，450 mg 随餐服用的血药浓度与 750 mg 空腹相当，疗效一致，但胃肠道毒性显著降低（腹泻发生率和严重程度大幅下降）。目前 FDA 和 NMPA 均推荐此低剂量随餐方案[2]。
特殊不良反应[编辑 | 编辑源代码]
即使经过剂量优化，塞瑞替尼的副作用谱仍比阿来替尼更具挑战性：
- 胃肠道毒性：腹泻、恶心、呕吐最为常见。即使随餐服用，仍需关注。
- 高血糖：塞瑞替尼会抑制 IGF-1R，导致胰岛素抵抗。患者需监控血糖，糖尿病患者慎用。
- 肝毒性：转氨酶升高。
- QT间期延长：心脏毒性风险。
ALK 抑制剂比较[编辑 | 编辑源代码]
| 特性 | 塞瑞替尼 (Zykadia) | 阿来替尼 (Alecensa) |
|---|---|---|
| 一代耐药后疗效 | 有效 | 有效 |
| 一线 mPFS | ~16.6 个月 | ~34.8 个月 |
| 给药便利性 | 450mg 随餐 | 600mg 每日两次 随餐 |
| 关键劣势 | **腹泻**、高血糖 | 肌痛、便秘 |
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4). Lancet. 2017;389(10072):917-929.
- ↑ Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with ALK-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.