免疫治疗基因黑名单
免疫治疗基因黑名单 (Immunotherapy Gene Blacklist) 是指一组经临床研究证实，能够预测患者对免疫检查点抑制剂 (ICI) 产生原发性耐药甚至诱发超进展 (HPD) 的特定基因组改变。随着精准免疫治疗的发展，识别这些“负向预测因子”已成为治疗决策的关键环节。目前的“黑名单”主要包括三大类：1. 诱发超进展的高危基因（如 MDM2/MDM4 扩增）；2. 导致“冷肿瘤”表型和原发耐药的基因（如 STK11/KEAP1 突变、EGFR 驱动突变）；3. 破坏抗原呈递或干扰素信号通路的基因（如 B2M 缺失、JAK1/JAK2 突变）。对携带这些变异的患者，盲目使用免疫单药治疗可能导致病情恶化或延误治疗，需优先考虑靶向治疗或联合疗法。
黑名单分类与风险分层
并非所有“黑名单”基因的临床表现都相同。根据其导致的不良后果严重程度，可分为三个风险等级。
🔴 一级风险：超进展 (Hyperprogression)
这类基因变异不仅导致治疗无效，反而会因免疫药物的使用加速肿瘤生长，缩短生存期。
- MDM2 / MDM4 扩增：
最强的 HPD 预测因子。IFN-γ 信号通路反常地促进 MDM2 表达，导致 p53 蛋白彻底降解，肿瘤爆发式生长。 - EGFR 驱动突变：
约 20% 的 EGFR 突变患者发生 HPD。其机制涉及 Fc 受体介导的巨噬细胞重编程及本身属于“免疫荒漠”微环境。 - CCND1 / FGF3 / FGF4 / FGF19 (11q13 扩增)：
常与细胞周期调节失控相关，与 HPD 发生显著相关。
🚫 临床建议：绝对/相对禁忌单药免疫治疗。
🔵 二级风险：原发性耐药 (Primary Resistance)
这类肿瘤呈现典型的“冷肿瘤”特征，免疫细胞难以浸润，导致 ICI 无效。
- STK11 (LKB1) / KEAP1 突变：
常见于 KRAS 突变的肺腺癌。这两个基因的功能丧失会导致严重的 CD8+ T 细胞排斥，形成免疫沙漠。即使 PD-L1 高表达，疗效也极差。 - PTEN 缺失：
导致 PI3K-AKT 通路持续激活，抑制细胞自噬和抗原呈递，减少 T 细胞向肿瘤部位的募集。
⚠️ 临床建议：单药无效，需联合化疗或抗血管生成药物。
🟠 三级风险：免疫逃逸 (Immune Escape)
这些变异破坏了免疫识别或杀伤的关键环节，常导致原发或治疗后的继发性耐药。
- B2M (β2-微球蛋白) 缺失：
B2M 是 MHC-I 类分子的关键亚基。缺失导致 MHC-I 无法组装，肿瘤细胞无法呈递抗原给 T 细胞，实现“隐身”。 - JAK1 / JAK2 失活突变：
肿瘤细胞对 IFN-γ 信号不敏感，无法上调 PD-L1 和 MHC 分子，使免疫系统无法识别或杀伤。
🛡️ 临床建议：单药通常无效，需探索 NK 细胞疗法等新机制。
临床决策路径
在免疫治疗时代，“做减法”与“做加法”同样重要。通过 NGS 筛查排除不获益人群，是提高治疗成功率的关键。
| 检出基因 | 推荐策略 | 替代方案示例 |
|---|---|---|
| MDM2 扩增 | 回避 ICI (Avoid) | 化疗、针对性靶向药 (MDM2抑制剂研发中) |
| EGFR 突变 | TKI 优先 (Prioritize TKI) | 奥希替尼 → 铂类双药化疗 + 抗血管 |
| STK11 突变 | 联合治疗 (Combine) | PD-1 + CTLA-4 双免，或 PD-1 + 化疗 |
| JAK1/2 突变 | 另辟蹊径 (Alternative) | 不依赖 MHC 的疗法 (如溶瘤病毒、NK细胞) |
学术参考文献与权威点评
[1] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[HPD基石]：确立了 MDM2/MDM4 扩增和 EGFR 突变是超进展的核心基因组预测因子。
[2] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 2018;8(7):822-835.
[原发耐药]：定义了 STK11/KEAP1 突变型肺癌为“冷肿瘤”，揭示了其对 PD-1 抑制剂原发性耐药的机制。
[3] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2016;375(9):819-829.
[获得性耐药]：首次通过配对样本测序，发现 JAK1/2 和 B2M 的功能缺失突变是导致免疫治疗继发性耐药的关键。
[4] Mazieres J, et al. (2019). Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Annals of Oncology. 2019;30(8):1321-1328.
[驱动基因]：系统性证实了 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因阳性患者使用免疫单药疗效极差，支持了 TKI 优先的原则。