二代免疫检查点
二代免疫检查点（Next-Generation Immune Checkpoints）是指继 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 之后发现的一系列新型免疫调节分子，旨在解决一代检查点抑制剂响应率有限及获得性耐药的临床痛点。这些靶点包括抑制性受体（如 LAG-3, TIGIT, TIM-3, VISTA）和配体（如 B7-H3, B7-H4）。其生化本质在于通过不同的信号轴（如 PVR/TIGIT 或 MHC-II/LAG-3）在 肿瘤微环境 (TME) 中维持免疫抑制。作为 首席科学家，理解这些分子的时空表达异质性是开发 双特异性抗体 和“通用型”CAR-T 产品的底层逻辑。
生化图谱：二代检查点的分子分工
二代检查点并非单一机制，而是针对免疫循环不同阶段设计的精准打击方案：
| 靶点名称 | 生化配体与机制 | 临床价值与状态 |
|---|---|---|
| LAG-3 | 结合 MHC-II；抑制 T 细胞早期活化与增殖。 | 首个获批二代检查点；用于晚期黑色素瘤。 |
| TIGIT | 结合 CD155；同时抑制 NK 细胞 和效应 T 细胞。 | 肺癌三期临床重点；针对免疫耗竭。 |
| TIM-3 | 结合 Galectin-9；诱导 T 细胞竭耗。 | 针对 AML 和 PD-1 耐药实体瘤。 |
| VISTA | 酸性环境下激活；控制髓系炎症浸润。 | 针对实体瘤 冷肿瘤 微环境重塑。 |
生化逻辑：多重阻断应对“代偿性上调”
肿瘤细胞在接受 PD-1 阻断治疗后，常通过代偿性上调二代检查点来维持逃逸：
- LAG-3 与 MHC-II 的高亲和力结合： LAG-3 对 MHC-II 的亲和力显著高于 CD4，通过物理竞争和信号干扰阻断 TCR 激活。
- TIGIT 竞争性耗竭： TIGIT 与共刺激受体 DNAM-1 竞争结合 CD155 配体。在肿瘤微环境中，TIGIT 的高表达会“挤掉”正向激活信号，导致 T/NK 细胞失活。
- VISTA 的 pH 敏感性： VISTA 在 肿瘤微环境 (TME) 的酸性环境下通过组氨酸残基质子化增强其结合力，成为实体瘤低 pH 屏障中的关键检查点。
转化前沿：SinoCellGene 的二代靶向策略
在过继性细胞治疗领域，二代检查点已从“抗体靶点”进化为“基因工程靶点”：
- 精准基因敲除： 利用 CRISPR 技术在 CAR-T 细胞中同步敲除 PD-1 和 LAG-3，可显著减少回输后的细胞竭耗，提升对实体瘤的持久杀伤力。
- 双特异性构建： 研发 PD-1 / TIGIT 双抗，通过时空上的协同阻断，相比单药累加能更有效地重启 肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs)。
- 调节性 T 细胞 (Treg) 操控： 由于许多二代检查点（如 TIGIT）在 调节性 T 细胞 (Treg) 上高度表达，针对性药物可选择性削弱 Treg 功能而保护效应 T 细胞，实现免疫微环境的精准重塑。
学术参考文献与权威点评
[1] Tawbi HA, et al. (2022). Relatlimab and Nivolumab in Undissected Melanoma. NEJM.
[学术点评]：RELATIVITY-047 研究正式开启了二代检查点联合疗法获批的纪元，证实了 LAG-3 的临床协同价值。
[2] Anderson AC, et al. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Next-Generation Immune Checkpoints in Cancer. Immunity.
[学术点评]：系统整理了二代检查点在 T 细胞竭耗中的分子足迹，是该领域的基础理论基石。
[3] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
[学术点评]：详述了一代耐药后转向多靶点、多机制联合干预的必然演进逻辑。