T 细胞竭耗
T 细胞竭耗（T-cell Exhaustion, Tex）是 T 细胞在慢性感染或癌症等长期抗原刺激下，进入的一种独特的、渐进式的功能障碍状态。其特征在于 多重免疫检查点（如 PD-1, LAG-3, TIM-3）的持续高表达、效应功能（如 IL-2、TNF-α 分泌及杀伤活性）的阶梯式丧失，以及受 TOX 调控的独特表观遗传景观。竭耗状态不同于免疫无反应或衰老，它是一种机体为平衡持续免疫激活与组织损伤而采取的特殊适应性分化。在 过继性细胞治疗 领域，逆转竭耗是提升实体瘤治疗持久性的核心科学瓶颈。
生化逻辑：由 TOX 介导的“分化陷阱”
T 细胞竭耗是由复杂的转录网络和表观遗传重塑共同驱动的不可逆过程：
- TOX 的表观锁定： 转录因子 TOX 是竭耗的决定性开关。它通过重塑染色质的可及性，锁定 PD-1 等抑制性受体的基因表达，并防止 T 细胞发生凋亡，使这些弱效细胞在 肿瘤微环境 (TME) 中长期存续。
- NFAT 伴侣失调： 在正常激活中，NFAT 与 AP-1 协同。但在持续抗原刺激下，NFAT 频繁独立入核，诱导 NR4A 家族表达，进一步强化竭耗相关基因的转录。
- 代谢崩溃： 随着竭耗加深，T 细胞表现出明显的线粒体功能障碍和 ROS 积累，由于 PI3K-Akt 信号的慢性超负荷，细胞失去了对关键营养物质的摄取效率。
功能景观：竭耗亚群的异质性分层
| 分化亚群 | 表型特征 (Markers) | 临床响应潜力 |
|---|---|---|
| 先驱型 (Progenitor) | TCF1+, PD-1 (int) | 高： 能够响应 PD-1 阻断并增殖分化。 |
| 终末型 (Terminal) | TIM-3+, CD101+, PD-1 (hi) | 极低： 功能彻底丧失，且具有不可逆的表观锁定。 |
转化医学：对抗“免疫疲劳”的干预范式
[Image showing the prevention of CAR-T exhaustion by knocking out TOX and NR4A]
- 精准基因编辑： 利用 CRISPR 敲除 TOX 或 NR4A 家族基因。研究表明，此类基因修饰能使 CAR-T 维持在高效能状态，显著延缓终末分化。
- 代谢记忆赋能： 结合 Akt 抑制剂 或 SHIP-1 调节剂，通过在体外扩增阶段诱导 Tscm 样表型，增加细胞回输后的存续寿命。
- 信号动力学优化： 通过 4-1BB 共刺激结构域的设计，利用其温和且持久的 NF-κB 活化动力学，减少 T 细胞由于过度激活诱发的竭耗。
学术参考文献与权威点评
[1] Wherry EJ, et al. (2015). Molecular Signature of CD8+ T Cell Exhaustion during Chronic Viral Infection. Immunity.
[学术点评]：该研究奠定了竭耗作为独立分化亚群的理论基础，并首次描绘了其转录全景图。
[2] Alfei F, et al. (2019). TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells. Nature.
[学术点评]：揭示了 TOX 作为竭耗“主开关”的分子细节，是表观遗传干预领域的核心突破。
[3] Chen J, et al. (2019). NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors. Nature.
[学术点评]：明确了 CAR-T 进入终末竭耗状态的信号通路，为工程化改造提供了重要靶位。