阿姆瓦替尼
Amuvatinib（通用名为 阿姆瓦替尼），研发代码为 MP-470，是由 SuperGen（现属于 Astex Pharmaceuticals）开发的一种口服、多靶点 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物具有独特的“激酶抑制+DNA修复阻断”双重活性，不仅能有效靶向 c-Met、Ret、c-Kit 和 PDGFR 等受体酪氨酸激酶，还能通过下调 Rad51 蛋白水平来抑制同源重组 DNA修复。临床上，该药主要被探索用于治疗 小细胞肺癌（SCLC）、前列腺癌 以及多种晚期固体肿瘤，旨在通过增强化疗药物的 DNA损伤 效应来克服耐药。
分子机制：激酶阻断与DNA修复干预的双重打击
Amuvatinib 的独特性在于其跨领域的药理活性，能够同时从细胞信号转导和基因组稳定性两个维度攻击肿瘤：
- 多靶点激酶抑制： 该分子作为 ATP 竞争性抑制剂，能高效结合 c-Met（肝细胞生长因子受体）、Ret、c-Kit 以及 PDGFRα/β 的激酶域。这些受体的过度激活通常与肿瘤的侵袭、转移和 血管生成 密切相关。
- 抑制 Rad51 介导的修复： 与常规 TKI 不同，Amuvatinib 能够显著降低 Rad51 蛋白的表达。Rad51 是同源重组修复（HRR）的核心组分，负责修复 DNA 双链断裂。通过抑制此路径，药物使肿瘤细胞对 化疗 和 放疗 产生的损伤更加敏感。
- 协同增效效应： 由于其对 DNA 修复的干扰，Amuvatinib 常被设计用于与 顺铂、依托泊苷 等 DNA 损伤诱导剂联用，通过“制造损伤+阻止修复”的策略诱导肿瘤细胞凋亡。
核心临床研究与产出矩阵
| 研究领域/编号 | 联合方案/适应症 | 关键数据产出 |
|---|---|---|
| NCT00882986 | 联合顺铂/依托泊苷治疗 小细胞肺癌 (SCLC)。 | 在二线 SCLC 患者中展现了可接受的安全性和初步的抗肿瘤活性。 |
| ESCORT研究 | 针对晚期 实体瘤 的剂量递增研究。 | 确定了临床推荐剂量，并观察到患者血细胞中 Rad51 水平的下调。 |
| 安全性评价 | 多中心队列总结。 | 常见不良反应包括胃肠道毒性（恶心、呕吐）以及与化疗叠加的 骨髓抑制。 |
诊疗策略：化疗增敏与个体化联合
Amuvatinib 的开发逻辑侧重于利用其表观遗传和修复调节特性来重塑治疗敏感性：
- 化疗敏感性重塑： 该药在临床中主要不作为单药使用，而是作为 增敏剂。通过在化疗前或化疗期间给药，降低细胞的 HRR 修复能力，从而扩大 铂类药物 的治疗窗口。
- c-Met 依赖型肿瘤选择： 对于携带 c-Met 扩增或突变的肿瘤（如某些非小细胞肺癌亚型），该药可发挥其激酶抑制作用，直接阻断生存信号。
- 挑战与局限： 由于多靶点活性带来的脱靶毒性以及临床终点设计的挑战，该药在后期研究中面临瓶颈，但在 DNA 修复抑制这一细分赛道提供了重要的研究范例。
关键相关概念
- c-Met： 肝细胞生长因子受体，是调节肿瘤侵袭性和耐药性的重要靶点。
- Rad51： 同源重组修复的核心蛋白，Amuvatinib 的非激酶靶点。
- DNA修复抑制剂： 一类旨在通过破坏细胞自我修复机制来杀死癌细胞的新型药物。
- 小细胞肺癌： 一种极高侵袭性的肺癌亚型，是该药的主要探索领域。
学术参考文献与权威点评
[1] Mahadevan D, et al. (2012). A Phase 1 Study of Amuvatinib (MP-470) in Combination with Standard of Care Chemotherapy in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项早期研究初步定义了 Amuvatinib 通过下调 Rad51 增强化疗敏感性的临床药理特性。
[2] Welsh JW, et al. (2014). MP-470, a novel inhibitor of c-Met and DNA repair, in combination with radiation and chemotherapy. Nature Communications (related mechanism update).[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子作为一种多靶点干预工具，在克服侵袭性小细胞肺癌异质性方面的科学价值。