肿瘤坏死因子-α
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肿瘤坏死因子-α[编辑 | 编辑源代码]
肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor alpha, TNF-α) 是一种主要由活化的巨噬细胞和 T 淋巴细胞产生的多效性促炎细胞因子。
尽管其命名源于早年发现其能诱导小鼠肉瘤发生出血性坏死（抗肿瘤作用），但在现代医学语境下，它更多被视为自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、克罗恩病）和免疫检查点抑制剂毒性反应的核心炎症介质。它是治疗激素抵抗性免疫性结肠炎的关键治疗靶点[1]。
结构与信号通路[编辑 | 编辑源代码]
TNF-α 以两种形式存在，这对于药物选择至关重要：
- 可溶性 TNF (sTNF)：主要驱动全身炎症反应。
- 跨膜型 TNF (tmTNF)：表达在活化的免疫细胞表面，负责细胞间的直接接触信号传递。
它通过结合两种受体发挥作用：
- TNFR1 (普遍表达)：含“死亡结构域”，既可诱导细胞凋亡，也可激活 NF-κB 促进炎症。
- TNFR2 (主要在免疫细胞表达)：主要介导细胞存活和 T 细胞的活化[2]。
生理与病理功能[编辑 | 编辑源代码]
TNF-α 是炎症反应的“总司令”：
- 急性炎症：诱导血管内皮表达黏附分子，招募白细胞，引起发热（致热原）和 C反应蛋白 (CRP) 的合成。
- 肿瘤生物学 (双刃剑)：
- 高浓度：可破坏肿瘤血管，导致肿瘤坏死（历史命名来源）。
- 低浓度慢性释放：这是癌症中的常态。它实际上促进肿瘤生长、血管生成和转移，并抑制抗肿瘤免疫。
在免疫治疗毒性中的角色[编辑 | 编辑源代码]
在接受 CTLA-4抑制剂 或 PD-1抑制剂 治疗的患者中，肠道黏膜内的 TNF-α 水平会显著升高。
- 致病机制：
- 过量的 TNF-α 导致肠上皮屏障崩溃，诱导肠上皮细胞凋亡。
- 它招募大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润肠壁，形成免疫性结肠炎特征性的溃疡和隐窝脓肿。
- 治疗靶点：
- 阻断 TNF-α 可迅速逆转上述过程，且有研究表明，阻断 TNF-α 可能并不会削弱 ICI 的抗肿瘤疗效，甚至可能通过减少免疫相关毒性而改善患者的整体生存获益[3]。
临床应用：抗 TNF 疗法[编辑 | 编辑源代码]
针对 TNF-α 的靶向药物是管理严重 irAEs 的基石。
1. 英夫利西单抗 (Infliximab)[编辑 | 编辑源代码]
- 地位：治疗激素抵抗性免疫性结肠炎的首选药物。
- 优势：作为人鼠嵌合单抗，它能同时结合可溶性 (sTNF) 和跨膜型 (tmTNF)。结合 tmTNF 后，它能通过 ADCC 效应诱导活化的致病 T 细胞凋亡，从而“连根拔起”炎症源头。
2. 阿达木单抗 (Adalimumab)[编辑 | 编辑源代码]
- 地位：全人源单抗，机制与英夫利西单抗类似。但在 irAE 管理中，通常作为英夫利西单抗不可用时的替代选择。
3. 依那西普 (Etanercept)[编辑 | 编辑源代码]
- 地位：不推荐用于治疗严重的免疫性结肠炎。
- 原因：它是一种可溶性受体融合蛋白，主要中和 sTNF，对 tmTNF 结合力弱，且无法诱导 T 细胞凋亡（无 ADCC 效应）。因此，在治疗肉芽肿性疾病（如克罗恩病或 ICI 结肠炎）时疗效不如单克隆抗体[4]。
参看[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72(9):3666-3670. (历史发现文献)
- ↑ Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nat Rev Cancer. 2009;9(5):361-371.
- ↑ Dougan M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Colitis. Oncologist. 2021;26(1):e164-e164.
- ↑ Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2001;121(5):1088-1094.