罕见突变
罕见突变（Uncommon Mutations），在非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR 基因突变谱系中，是指除了最经典的“敏感突变”（即 19del 和 L858R，两者合占 85-90%）以外的所有突变类型的总称。这类突变约占所有 EGFR 突变的 10%-15%。虽然被称为“罕见”，但考虑到庞大的肺癌患者基数，其绝对数量并不容忽视。罕见突变具有极高的异质性，对靶向药物（TKI）的反应天差地别：其中 G719X、L861Q 和 S768I 被称为“主要罕见突变”，对二代药物 阿法替尼 高度敏感；而 20ins 则对传统药物耐药，需要特殊治疗。
三大敏感突变：黄金三人组
在罕见突变中，有三个位点因对第二代 TKI 反应良好而被单独归类，它们合占罕见突变的约 50% 以上。
- G719X (外显子 18)：
位于 ATP 结合环 (P-loop)。对一代药不敏感，但对阿法替尼高度敏感。 - L861Q (外显子 21)：
位于活化环 (A-loop)。过去常被误认为耐药，实际上对阿法替尼和奥希替尼均有效。 - S768I (外显子 20)：
虽然位于“耐药黑区”外显子 20，但它是个例外。它常与 G719X 结伴出现，对 TKI 治疗反应尚可。
治疗决策谱：对号入座
不是所有罕见突变都一样
治疗罕见突变的关键在于区分“敏感亚型”和“耐药亚型”。盲目使用一代药（吉非替尼）通常会导致治疗失败。
| 突变分组 | 具体位点 | 推荐药物 (Preferred) | 替代/备选 |
|---|---|---|---|
| I. 主要敏感突变 (Major Uncommon) | |||
| 阿法替尼敏感 | G719X L861Q S768I |
阿法替尼 (Afatinib, 2代) |
奥希替尼 (CNS 转移者首选) |
| II. 难治性突变 (Exon 20) | |||
| 插入突变 | 20ins (大部分亚型) |
埃万妥单抗 + 化疗 舒沃替尼 |
伏美替尼 (高剂量) |
| 特殊插入 | A763_Y764insFQEA | 奥希替尼 (唯一对三代药敏感的20ins) |
阿法替尼 |
| III. 极罕见突变 (Very Rare) | |||
| 激酶域重复 | EGFR-KDD | 奥希替尼 / 阿法替尼 | - |
复合突变：买一送一？
罕见突变的一个显著特征是容易形成复合突变（Compound Mutations），即一个患者体内同时存在两种或以上的 EGFR 突变。
- 常见组合： 如 G719X + S768I，或 G719X + L861Q。
- 用药原则：
通常遵循“就高不就低”原则，即如果组合中包含一个对阿法替尼敏感的位点（如 G719X），那么整体对阿法替尼通常也是敏感的。研究显示，阿法替尼治疗复合突变的疗效甚至优于单一罕见突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JC, et al. (2020). Afatinib for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases. Journal of Thoracic Oncology.
[大数据]：目前全球最大的罕见突变数据库分析，证实了阿法替尼在 G719X、L861Q、S768I 及复合突变中的广泛活性。
[2] Cho JH, et al. (2020). Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations (KCSG-LU15-09). Journal of Clinical Oncology.
[前瞻性研究]：证实了奥希替尼对 G719X 和 L861Q 也有较好的疗效（ORR > 50%），为不耐受阿法替尼副作用的患者提供了有力替代。
[3] Passaro A, et al. (2021). Management of non-small-cell lung cancer with uncommon EGFR mutations. Nature Reviews Clinical Oncology.
[综述]：系统总结了罕见突变的生物学分类和治疗路径，提出了基于结构的精准用药流程。