杰珀利
杰珀利(Jemperli)，通用名为多斯塔利单抗(Dostarlimab)**，研发代码为**TSR-042，是由葛兰素史克(GSK)开发的一种人源化PD-1单克隆抗体（IgG4型）。作为精准免疫治疗的代表，杰珀利在携带错配修复缺陷(dMMR)或高度微卫星不稳定(MSI-H)特征的实体瘤中展现了卓越的疗效。特别是在子宫内膜癌及直肠癌领域，该药凭借极高的客观缓解率及引领“**非手术根治**”模式的临床突破，确立了其在免疫检查点抑制剂中的独特地位。
分子机制：激活肿瘤微环境中的“天然杀手”
杰珀利通过高度特异性地结合T细胞表面的PD-1受体，发挥强大的抗肿瘤免疫作用。其机理核心在于：
- 信号通路阻断： 杰珀利通过与 PD-1 结合，有效阻断其与配体（PD-L1及PD-L2）的相互作用，防止肿瘤细胞利用该通路逃避免疫监视。
- T细胞再激活： 这种阻断作用能够重新激活已经处于疲劳状态的效应T细胞，使其恢复对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
- dMMR 背景下的协同： 在 dMMR/MSI-H 肿瘤中，由于存在大量的新抗原（Neoantigens），杰珀利诱导的免疫反应表现得更为剧烈且持久，这也是其在该亚群中获得惊人有效率的根本原因。
核心临床证据与疗效矩阵
| 试验名称 | 适应症/场景 | 关键客观缓解与获益指标 |
|---|---|---|
| GARNET | dMMR 晚期子宫内膜癌。 | ORR达 45.5%；缓解持续时间长。确立了子宫内膜癌二线标准。 |
| Cercek等研究 | 局部晚期 dMMR 直肠癌。 | 100% 临床完全缓解(cCR)。开创了无需手术及放化疗的新范式。 |
| RUBY | 一线晚期子宫内膜癌；联合化疗。 | PFS 显著延长。将免疫治疗前置至子宫内膜癌一线治疗。 |
诊疗策略：从分子筛查到非手术干预
杰珀利的临床路径强调“基因优先”与“功能保留”：
- 强制性分型检测： 针对所有子宫内膜癌及直肠癌患者，必须先行 IHC（dMMR）或 PCR/NGS（MSI）筛查。杰珀利在 pMMR 患者中获益有限，但在 dMMR 患者中具有绝对治疗优势。
- 直肠癌的功能保留： 对于局部晚期直肠癌，杰珀利单药治疗后若达到 cCR，可采取“**等待观察**”策略，从而避免影响生活质量的全直肠切除术。
- 免疫副作用监护： 需警惕免疫相关不良事件(irAE)，如免疫性结肠炎、肺炎及内分泌功能紊乱。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cercek A, et al. (2022). PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：直肠癌领域的历史性突破，首次证明免疫治疗可以作为单一手段治愈特定亚型的局部晚期癌症。
[2] Oaknin A, et al. (2022). Dostarlimab in advanced/recurrent mismatch repair-deficient endometrial cancer (GARNET). JAMA Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：GARNET研究为晚期子宫内膜癌提供了极具竞争力的长程获益证据，重塑了该癌种的二线金标准。