成纤维细胞生长因子受体
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类具有受体酪氨酸激酶 (RTK) 活性的跨膜蛋白家族，包含四个高度保守的亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）。该家族通过与 成纤维细胞生长因子 (FGF) 结合，在胚胎发育、组织修复、血管生成及细胞稳态中发挥核心作用。当 FGFR 发生 基因扩增、点突变 或 染色体重排（融合）时，会诱导信号通路持续活化，驱动 尿路上皮癌、胆管癌 及乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生。随着 厄达替尼 等高选择性抑制剂的上市，针对 FGFR 变异的精准靶向治疗已成为晚期实体瘤管理的重要范式。
分子机制：配体驱动的二聚化与信号级联
FGFR 的信号传导是一个受严密调控的多步骤过程，其异常激活是肿瘤生长的核心驱动力：
- 结构基础： 典型的 FGFR 包含三个胞外 免疫球蛋白样结构域 (D1-D3)、一个跨膜螺旋以及一个胞内分裂的 酪氨酸激酶结构域。其中 D2 和 D3 负责与配体结合并决定组织特异性。
- 二聚化与磷酸化： 成纤维细胞生长因子 (FGF) 在 硫酸乙酰肝素 蛋白聚糖的辅助下，诱导两分子受体形成二聚体。随后，胞内激酶域发生相互磷酸化，激活受体活性。
- 下游通路激活： 活化的 FGFR 招募接头蛋白 FRS2，进而激活 RAS/MAPK（促进增殖）、PI3K/AKT（促进生存）以及 PLCγ/PKC（调节钙信号与运动性）通路。
临床相关性：主要恶性肿瘤中的 FGFR 变异谱
| 受体亚型 | 常见变异类型 | 高发癌种及比例 |
|---|---|---|
| FGFR1 | 基因扩增 | 非小细胞肺癌 (鳞癌) (~15%)、乳腺癌 (~10%)。 |
| FGFR2 | 基因融合 / 扩增 | 肝内胆管癌 (10-15% 融合)、胃癌 (扩增)。 |
| FGFR3 | 点突变 / 融合 | 尿路上皮癌 (20-30% 突变)、多发性骨髓瘤。 |
| FGFR4 | 过表达 / 突变 | 肝细胞癌 (FGF19 扩增驱动)、横纹肌肉瘤。 |
治疗策略：从泛激酶抑制到高选择性靶向
针对 FGFR 通路的药物研发经历了从“多靶点 TKI”到“选择性 FGFR 抑制剂”的演变：
- 第一代多靶点抑制剂： 如 仑伐替尼 和 尼达尼布。由于同时抑制 VEGFR，这类药物常伴有明显的高血压和蛋白尿，治疗窗相对狭窄。
- 第二代选择性抑制剂： 如 厄达替尼 (Erdafitinib) 和 培米替尼 (Pemigatinib)。此类药物精准打击 FGFR 家族，在尿路上皮癌和胆管癌中显示出突破性疗效，但也带来了特异性的 高磷血症 和 眼科毒性。
- 不可逆抑制剂与耐药应对： 针对网关突变（如 FGFR2 N549K）研发的新一代不可逆抑制剂（如 福替替尼）正在克服后线耐药难题。
关键相关概念
- 成纤维细胞生长因子 (FGFs)： FGFR 的配体蛋白家族，包含 22 个成员。
- 高磷血症： 由于 FGFR 调节肾脏磷代谢，抑制剂会导致血磷升高，是典型的类效应。
- FGFR3-TACC3： 尿路上皮癌中常见的强驱动融合基因。
- 网关突变 (Gatekeeper Mutation)： 激酶域发生的导致耐药的点突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Helsten T, et al. (2016). The role of FGFR alterations in cancer: the next frontier in precision oncology. Nature Reviews Cancer.
[权威点评]：该综述系统阐述了 FGFR 在泛癌种中的变异频率及其作为治疗靶点的巨大潜力。
[2] Babina IS, et al. (2017). Targeting FGFR signalling in cancer. Nature Reviews Cancer.[Academic Review]
[学术点评]：深入讨论了 FGFR 信号通路的复杂性以及克服临床靶向耐药性的分子策略。