帕博利珠单抗
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达 / Keytruda），俗称“K药”，是全球首个获批上市的针对 PD-1 受体的人源化单克隆抗体（IgG4 型）。作为 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的基石药物，它通过高亲和力结合活化 T 细胞表面的 PD-1，阻断其与肿瘤细胞配体（PD-L1 和 PD-L2）的结合，从而逆转 免疫抑制微环境 对免疫系统的封锁。帕博利珠单抗在 NSCLC、黑色素瘤及 MSI-H/dMMR 实体瘤中展现了卓越的长生存获益，彻底改变了现代肿瘤内科的治疗范式。
分子药理：解除“免疫刹车”
帕博利珠单抗的核心机制在于阻断肿瘤细胞介导的 T 细胞失活，从而恢复机体内源性的抗肿瘤监视。
- 受体占位： 帕博利珠单抗以极高的亲和力占据 T 细胞上的 PD-1 受体，使得肿瘤细胞表面的 PD-L1 无法结合。
- 通路逆转： 阻断 PD-1 信号可防止下游 SHP-2 磷酸酶的募集，解除其对 TCR 信号传导的抑制。这导致 CD8+ T细胞 重新活化并释放细胞毒性颗粒。
- 代谢修复： 免疫检查点阻断有助于纠正 T 细胞在肿瘤微环境中的代谢障碍，使其恢复糖酵解活性以维持杀伤力。
- IgG4 特性： 采用 IgG4 同型设计是为了减少抗体依赖的细胞毒性（ADCC）作用，防止抗体本身引起对效应 T 细胞的清除。
临床景观：重塑治疗格局的 KEYNOTE 系列
帕博利珠单抗的获批历史是现代精准肿瘤学的缩影，涵盖了从“二线补救”到“一线首选”的跃迁。
| 代表性试验 | 适应症范围 | 里程碑结果 |
|---|---|---|
| KEYNOTE-024 | 晚期 NSCLC (PD-L1 ≥ 50%) | 首次证明帕博利珠单抗单药一线治疗优于传统化疗，开启了肺癌去化疗时代。 |
| KEYNOTE-189 | 晚期非鳞状 NSCLC | 确立了“PD-1 + 化疗”联合方案作为晚期肺癌不限 PD-L1 表达的一线标准方案。 |
| KEYNOTE-158 | MSI-H/dMMR 实体瘤 | 全球首个获批的“不限癌种”适应症，标志着基于分子特征而非组织起源治疗的跨越。 |
| KEYNOTE-A39 | 晚期尿路上皮癌 | 联合 维恩妥珠单抗 (ADC)，显著提升生存率，成为该领域的新“金标准”。 |
毒性管理：免疫相关不良反应 (irAEs)
- 器官特异性炎症： 免疫系统的重新激活可能导致“自攻”，最常见的包括免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎。
- 内分泌损伤： 患者常出现甲状腺功能减退、垂体炎或 I 型糖尿病，部分损伤可能是永久性的。
- 处理原则： 核心在于早期识别和及时应用 糖皮质激素。对于激素耐药者，可能需要联用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。
治疗前沿：克服获得性耐药
- 联合多靶点 TKI： 如联合 Sitravatinib 或仑伐替尼，旨在通过重塑 TME 来增强 ICI 敏感性。
- 双检查点封锁： 帕博利珠单抗正在探索与 LAG-3 或 TIGIT 抗体联用，以应对代偿性检查点上调。
- 新辅助治疗 (Neoadjuvant)： 越来越多的临床证据支持在手术前使用帕博利珠单抗，以通过原位肿瘤诱导更强的系统性免疫记忆。
关键关联概念
- PD-L1： 决定帕博利珠单抗疗效的最关键生物标志物。
- 耗竭 (Exhaustion)： 帕博利珠单抗旨在拯救的 T 细胞功能状态。
- MSI-H： 高微卫星不稳定性，预测帕博利珠单抗高度敏感的遗传特征。
- ADC： 目前与 PD-1 抗体产生最强协同效应的联合用药类别。
学术参考文献与权威点评
[1] Garon EB, et al. (2015). Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. NEJM.
[学术点评]：临床起点。KEYNOTE-001 研究确立了帕博利珠单抗在肺癌中的活性，并确定了 PD-1 表达作为筛选人群的价值。
[2] Reck M, et al. (2016). Pembrolizumab or Chemotherapy in PD-L1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：范式转移。KEYNOTE-024 奠定了其作为高 PD-L1 表达肺癌一线单药的标准地位。
[3] Eggermont AM, et al. (2018). Adjuvant Pembrolizumab after Resection of High-Risk Stage III Melanoma. NEJM.
[学术点评]：辅助治疗。证明了 PD-1 抗体在术后清除微小残留病灶（MRD）中的巨大价值。