维恩妥珠单抗
维恩妥珠单抗（Enfortumab vedotin，商品名：Padcev）是一种针对细胞黏附分子 Nectin-4 的首创（First-in-class） 抗体偶联药物 (ADC)。该药物由完全人源化的单克隆抗体与强效微管抑制剂 MMAE 通过蛋白酶可切割连接子偶联而成。由于 Nectin-4 在尿路上皮癌中具有极高的特异性表达，维恩妥珠单抗能够精准递送毒素至肿瘤病灶，现已成为局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准治疗方案，尤其是其与 PD-1抗体 的联合应用，彻底重塑了晚期膀胱癌的一线治疗格局。
药理机制：针对“细胞之锚”的精准打击
维恩妥珠单抗的成功基于 Nectin-4 的独特性。Nectin-4 是一种介导细胞粘附的跨膜蛋白，在正常成人组织（除皮肤和唾液腺外）表达极低，但在 95% 以上的尿路上皮癌样本中呈高度强阳性。
- 内吞与释放： 维恩妥珠单抗结合 Nectin-4 后迅速发生内吞。在溶酶体内，组织蛋白酶 B 切割连接子，释放游离 MMAE。
- 微管抑制： MMAE 抑制微管蛋白聚合，诱导有丝分裂期停滞（G2/M 阶段），最终引发肿瘤细胞凋亡。
- 旁路杀伤 (Bystander Killing)： 释放出的 MMAE 具有膜渗透性，能够扩散并杀伤邻近不表达 Nectin-4 的细胞，克服肿瘤内部异质性。
- 免疫原性协同： 最新研究提示其杀伤过程可诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，这为与 PD-1抗体 的协同联用提供了生物学基础。
临床景观：尿路上皮癌的“金标准”
维恩妥珠单抗的出现打破了晚期膀胱癌数十年未有新药的僵局，通过一系列重磅试验确立了其一线及后线地位。
| 关键临床试验 | 研究设计/人群 | 里程碑意义 |
|---|---|---|
| EV-301 (Phase III) | 既往接受过含铂化疗及 PD-1/L1 抑制剂后进展的患者。 | 对比传统化疗，维恩妥珠单抗显著延长了 OS（12.9 vs 8.9个月），死亡风险降低 30%，确立了标准三线治疗地位。 |
| EV-302 (Phase III) | 一线联合治疗方案：维恩妥珠单抗 + 帕博利珠单抗。 | 颠覆性成果： 相比于含铂化疗，PFS 和 OS 均实现了翻倍。该方案现已成为晚期尿路上皮癌一线治疗的首选（优选）方案。 |
安全性与管理：警惕 Nectin-4 相关毒性
- 严重的皮肤反应： 由于 Nectin-4 在皮肤基底细胞有生理表达，患者可能出现皮疹甚至致命性的 Stevens-Johnson 综合征。需密切监测皮损情况。
- 高血糖症： 即使在非糖尿病患者中也可能发生，严重时可导致酮症酸中毒。给药期间需常规检查空腹血糖。
- 周围神经病变： 与 MMAE 蓄积相关的微管损伤，表现为麻木、刺痛，常需通过调整剂量或暂停给药来缓解。
关键关联概念
- Nectin-4： 尿路上皮癌最可靠的 ADC 靶向抗原。
- MMAE： 维恩妥珠单抗所携带的高效细胞毒分子。
- 抗体偶联药物 (ADC)： 维恩妥珠单抗所属的药物类别。
- EV-302方案： 目前晚期膀胱癌最强的一线免疫+ADC联合方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Powles T, et al. (2021). Enfortumab Vedotin in Previously Treated Urothelial Carcinoma. NEJM.
[学术点评]：EV-301 研究结果。确立了维恩妥珠单抗作为 PD-1 治疗失败后二/三线治疗的全球标准，显著优于化疗。
[2] Powles T, et al. (2024). Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. NEJM.
[学术点评]：EV-302 研究（KEYNOTE-A39）。该研究被誉为 2023-2024 年度尿路上皮癌领域最大的飞跃，联合疗法首次超越了维持了 30 多年的铂类化疗“金标准”。
[3] Challita-Eid PM, et al. (2016). Enfortumab Vedotin (ASG-22CE), an ADC Targeting Nectin-4, Is Highly Active in Advanced Urothelial Carcinoma. Cancer Research.
[学术点评]：临床前基石。详细描述了 Nectin-4 在实体瘤中的分布特征以及维恩妥珠单抗的设计优化过程。