PD-1抗体
PD-1抗体（Programmed Cell Death Protein 1 Antibody）是一类被称为 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的生物制剂，旨在阻断 PD-1 受体与其配体（PD-L1 或 PD-L2）之间的相互作用。PD-1 主要表达于活化的 T细胞 表面，在正常生理状态下起“免疫检查点”作用，防止免疫过度激活及自身免疫。然而，肿瘤细胞常通过上调 PD-L1 来劫持这一通路，诱导效应 T 细胞进入 耗竭 状态。PD-1 抗体通过重新激活这些被抑制的 T 细胞，释放免疫系统的杀伤潜力，已成为现代 肿瘤免疫治疗 的基石。
分子机制：解除免疫系统的“电子脚镣”
PD-1 与 PD-L1 的结合会触发 T 细胞内部的抑制性级联反应。PD-1 抗体的介入通过空间阻断，逆转这一抑制过程。
- 抑制性信号传导：
当 PD-1 结合 PD-L1 后，其胞内域的 ITIM 和 ITSM 基序被磷酸化，募集 SHP-2 磷酸酶。SHP-2 去磷酸化 TCR 复合体中的下游分子，抑制 ZAP70 和 PI3K/AKT 通路。 - 代谢抑制：
PD-1 信号会抑制 T 细胞的糖酵解，迫使其转向脂肪酸氧化，从而导致 T 细胞在充满挑战的 免疫抑制微环境 中失去杀伤效能。 - 抗体阻断效应：
PD-1 抗体（如 帕博利珠单抗）通过占据结合位点，防止受体与配体对接，使 TCR 信号能够重新扩增，恢复细胞毒性颗粒（如颗粒酶、穿孔素）的释放。
临床景观：从广谱抗癌到免疫副作用
PD-1 抗体的应用已彻底改变了晚期癌症的治疗指南，但也带来了独特的免疫相关不良事件 (irAEs)。
| 主要适应症 | 治疗地位 | 免疫相关不良反应 (irAEs) |
|---|---|---|
| NSCLC | PD-L1 ≥ 50% 者的一线单药治疗，或与化疗联用。 | 常见的包括：免疫性肺炎、免疫性结肠炎、甲状腺功能减退、皮疹及罕见的免疫性心肌炎。处理通常需要使用糖皮质激素。 |
| 黑色素瘤 | 晚期黑色素瘤的标准一线治疗，显著提高长生存率。 | |
| MSI-H/dMMR 肿瘤 | 首个获批的“不限癌种”(Agnostic) 疗法靶点。 |
治疗挑战与耐药重塑策略
尽管 PD-1 抗体疗效显著，但仅有 20-30% 的患者能产生持久应答，原发性或获得性耐药是主要挑战。
- 耐药机制：
1. 抗原提呈缺陷： B2M 突变导致 MHC-I 类分子丢失。
2. 代偿性检查点上调： 肿瘤通过上调 LAG-3、TIGIT 或 TIM-3 形成多重封锁。
3. 旁路激活： AXL 或 TYRO3 在肿瘤细胞上的表达通过 EMT 逃避 T 细胞识别。 - 联合治疗策略：
1. 双检查点阻断： PD-1 联合 CTLA-4 抗体（如 O+Y 方案）。
2. ICI 联合 ADC： 利用 ADC（如 Tisotumab vedotin）的细胞毒杀伤释放肿瘤抗原，增强免疫敏感性。
3. 重塑微环境： 联用抗血管生成药物（抗 VEGF）以改善 T 细胞浸润。
关键关联概念
- PD-L1： PD-1 的主要结合伴侣，临床检测的重要生物标志物。
- 免疫抑制微环境： 阻碍 PD-1 抗体发挥功效的生态壁垒。
- 耗竭 (Exhaustion)： PD-1 抗体旨在逆转的 T 细胞功能衰竭状态。
- SHP-2： PD-1 胞内信号传导的关键中继蛋白。
学术参考文献与权威点评
[1] Ishida Y, Honjo T, et al. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO Journal.
[学术点评]：发现史。本庶佑 (Tasuku Honjo) 实验室首次克隆了 PD-1 基因，奠定了其获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖的基础。
[2] Dong H, Chen L, et al. (2002). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine.
[学术点评]：配体鉴定。陈列平 (Lieping Chen) 团队证明了肿瘤细胞表面的 PD-L1 (B7-H1) 是导致 T 细胞失活的关键，为药物开发指明了方向。
[3] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
[学术点评]：临床综述。系统总结了 PD-1/CTLA-4 阻断剂在临床中的成功与挑战，是理解免疫检查点治疗的权威指南。