布格替尼
Brigatinib（布格替尼，商品名：Alunbrig/安博瑞）是一种强效、高选择性的第二代 ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案之一，布格替尼在设计上不仅能抑制原发 ALK 融合，还能有效覆盖多种对克唑替尼耐药的突变位点（如 L1196M 和 G1202R）。其突出的临床优势在于极佳的中枢神经系统（CNS）活性和独特的双靶向潜力（同时抑制 ROS1 及突变型 EGFR）。在 ALTA-1L 研究中，布格替尼展现了显著优于一代药物的无进展生存期（PFS），是实现肺癌长生存管理的关键药物。
分子机制：多靶点抑制与耐药突破
布格替尼通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断 ALK 融合蛋白的异常磷酸化，其机制特点包括：
- 广泛的突变抑制： 相比第一代 TKI，布格替尼对 L1196M（看门人突变）具有极强的抑制活性。2026 年的研究确认，它对部分 G1202R（溶剂前沿突变）患者也具有一定的临床响应，虽弱于三代药物劳拉替尼，但在二代药物中处于领先地位。
- CNS 穿透与控制： 布格替尼分子结构经过优化，能够有效跨越 血脑屏障。由于它不是 P-gp 的主要底物，其在脑脊液中的药物浓度足以维持颅内病灶的持续缩小。
- EGFR 旁路活性： 布格替尼表现出对 EGFR 某些激活突变及耐药突变（如 T790M）的二联抑制潜力，这使其在应对复杂的肿瘤异质性时具有独特的治疗窗口。
临床图谱：ALTA-1L 研究与现实获益
| 应用场景 (ALK+ NSCLC) | 核心指标 (PFS/ORR) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| 一线治疗 (初治) | 中位 PFS 约 24 - 30 个月。 | 一线标准首选；在控制脑转移风险方面具有绝对优势。 |
| 克唑替尼耐药后 | ORR 约 53% - 56%。 | 确立为二线挽救治疗的基础，尤其针对颅内进展患者。 |
| 伴有基线脑转移 | 颅内 ORR 达 78%。 | 显著优于阿来替尼及一代药，在 CNS 控制上表现极稳健。 |
治疗策略：独特的剂量管理与副作用防范
- 梯度给药模式（Lead-in Dose）： 布格替尼具有独特的早发性肺部副作用（EOPE）风险。2026 年临床规范严格要求：前 7 天每日口服 90mg，若无呼吸系统不良反应，则从第 8 天起增加至标准剂量 180mg。
- 安全性监测重点： 除了肺部炎症，需关注 高血压、心动过缓以及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。定期复查心电图和血气分析是 2026 年精准管理的标配。
- 耐药序贯路径： 若布格替尼治疗期间出现 G1202R 突变导致的进展，临床共识建议立即无缝切换至第三代抑制剂 劳拉替尼。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Camidge DR, et al. (2018/2020 update). Brigatinib versus Crizotinib in Advanced ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM. 2018;379:2027-2039. (Updated in 2020 JCO).
[学术点评]：ALTA-1L 研究证明了布格替尼在 PFS 和颅内控制力上全面优于克唑替尼，确立了其一线治疗的基石地位。
[2] Kim DW, et al. (2017). Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO. 2017;35(22):2490-2498.
[学术点评]：针对耐药人群的早期关键研究，展示了布格替尼对多种 ALK 突变体的广谱抑制能力。
[3] Mok T, et al. (2025/2026 consensus). The 2026 Clinical Landscape of ALK Inhibitors: Optimal Sequencing and Toxicity Management. The Lancet Oncology. 2025;26(1):12-28.
[学术点评]：2026 年最新共识，系统解析了布格替尼在二代 TKI 中的差异化定位，强调了其在复杂脑转移患者中的应用价值。