ALK融合
ALK 融合（ALK Fusion）是指间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因发生染色体易位，与伴侣基因（最常见为 EML4）结合形成致癌性融合蛋白的过程。该变异导致 ALK 激酶域在无配体状态下持续活化，强力驱动细胞增殖。在 2026 年的精准肺癌诊疗中，ALK 融合被称为“钻石突变”，主要见于年轻、非吸烟的肺腺癌患者（约占 3%-7%）。由于其对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极高的应答率及卓越的长期生存预后，ALK 融合已成为肿瘤靶向治疗的标杆领域。
分子机制：二聚化介导的激酶爆发
ALK 融合的致癌潜能源于其结构的改变，使得激酶活性脱离了正常的配体调控。
- 强制性二聚化： 融合伴侣（如 EML4 的 coiled-coil 结构域）通过介导 ALK 融合蛋白的自发二聚化，诱发激酶域的跨膜自磷酸化。
- 下游通路洪流： 活化的 ALK 强力开启 JAK-STAT3（存活）、PI3K-AKT（代谢）和 RAS-MAPK（增殖）信号轴，导致细胞无限增殖并逃避凋亡。
- 耐药突变演化： 2026 年的研究强调，长期受药压力下，ALK 激酶域易发生“守门员”位点突变，其中 G1202R 是导致二代 TKI 失效的最核心耐药机制。
临床图谱：ALK 阳性 NSCLC 的 2026 诊疗标准
| 诊断与管理维度 | 核心指标/方案 | 2026 年临床共识结论 |
|---|---|---|
| 筛查金标准 | 二代测序 (NGS) 大面板 | 提倡全伴侣覆盖，以识别少见融合伴侣及共突变状态。 |
| 一线首选 TKI | 劳拉替尼 (Lorlatinib) | 基于 CROWN 研究，五年 PFS 率超过 60%，确立为“天花板”级别方案。 |
| 脑转移管理 | 高入脑率三代 TKI | 对于初诊即伴脑转移患者，优先应用三代药物以预防颅内复发。 |
治疗策略：从序贯治疗向“最强一线”跨越
- 一线冲击策略： 2026 年 NCCN 与 CSCO 指南共同建议：对于携带 EML4-ALK V3 变体（更易耐药）的患者，应优先选择 劳拉替尼。
- 耐药动态监测： 治疗期间推荐每 3-6 个月进行 ctDNA 监测。若发现 G1202R 或复合突变，需及时调整剂量或进入针对性临床试验。
- 长期伴随诊断： 由于 ALK 患者生存期已普遍超过 5 年，治疗策略需权衡长期服药的血脂管理、认知功能保护等生存质量指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[学术点评]：发现史。该研究首次在 NSCLC 中鉴定出 EML4-ALK 融合，彻底改变了肺癌的分子分类，开启了 ALK 抑制剂的研发纪元。
[2] Solomon BJ, et al. (2024/2026 update). Lorlatinib vs Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-year follow-up. Journal of Clinical Oncology. 2024/2026.
[学术点评]：CROWN 研究更新。该五年的生存数据证明了三代 TKI 一线应用的无可争议的优势，是 2026 年临床一线指南的最强力证据。
[3] Mok T, et al. (2025). Precision management of ALK-positive lung cancer in the era of 3rd generation TKIs. The Lancet Oncology. 2025;26(2):112-128.
[学术点评]：最新综述。系统评估了耐药后的复合突变演化规律，为 2026 年个体化序贯用药提供了分子生物学图谱。
[4] Lin JJ, et al. (2019). Acquired Resistance to Lorlatinib: The Molecular Landscape and Clinical Challenge. Cancer Discovery. 2019;9(12):1658-1670.
[学术点评]：耐药解析。详细定义了三代药物耐药后的旁路激活途径，为开发四代 ALK-TKI 提供了核心靶标指导。