内源性呈递
内源性呈递（Endogenous Presentation，又称 MHC I类分子途径）是机体所有 有核细胞 监测胞内蛋白质组健康状态的核心生物学过程。该过程涉及胞质内蛋白质（如自身蛋白、病毒蛋白或肿瘤突变蛋白）经 蛋白酶体 降解为短肽，并运送至内质网装载到 MHC I 类分子上，最终呈递至细胞表面供 CD8+ T细胞（CTLs）识别。在 2026 年的转化医学研究中，内源性呈递途径的完整性被认为是 免疫检查点抑制剂 产生应答的先决条件，其关键组分（如 TAP、B2M）的失活是肿瘤 获得性耐药 的重要机制。
分子机制：从蛋白质降解到胞膜呈现
内源性呈递是一个多步骤的生化级联过程，确保了细胞内部的异物信号能够被免疫系统实时捕获：
- 蛋白酶体降解：胞质内的故障蛋白或外源蛋白被泛素化标记，随后进入 26S蛋白酶体。在 免疫蛋白酶体（受 IFN-γ 诱导）的作用下，蛋白质被精确切割成适合 MHC I 结合的 抗原肽。
- TAP 转运：生成的肽段通过 抗原处理相关转运体（TAP）复合体，逆浓度梯度从胞质转运至内质网（ER）腔内。
- 肽装载复合物（PLC）：在 ER 腔内，新合成的 MHC I 重链与 β2-微球蛋白（B2M）在 Tapasin、Calreticulin 等分子伴侣协助下形成 PLC。随后，高亲和力的抗原肽取代低亲和力肽段，嵌入 MHC 结合槽。
- 转运与表达：稳定的 肽-MHC复合物（pMHC）脱离 PLC，经由 高尔基体 分泌小泡转运并融合至细胞膜，向外界展示。
临床意义：途径缺陷与疾病关联
| 缺陷环节 | 病理表现/突变基因 | 临床后果 |
|---|---|---|
| MHC I 丢失 | HLA 杂合性丢失 (LOH) 或 HLA-A/B/C 表达下调。 | 肿瘤发生 免疫逃逸，导致 CTLs 无法识别病灶。 |
| B2M 突变 | β2-微球蛋白 基因纯合缺失或功能丧失。 | pMHC 无法在表面稳定表达，诱发 PD-1抑制剂 获得性耐药。 |
| TAP 缺陷 | TAP1/TAP2 基因下调。 | 抗原肽无法进入 ER，造成 裸淋巴细胞综合征 I 型。 |
治疗策略：基于内源性途径的精准干预
- 癌症疫苗开发：通过 新抗原 预测算法，筛选出具有高内源性呈递潜力的肽段，制备个性化 mRNA疫苗 或肽疫苗。
- TCR-T 细胞设计：针对特定肿瘤表面呈递的 pMHC 复合物，设计高亲和力的 外源性TCR，实现对癌细胞的精准爆破。
- 表观遗传重启：应用 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）上调肿瘤细胞中被抑制的 HLA 和 TAP 表达，增强肿瘤的免疫原性。
- 免疫肽组学监控：利用质谱技术直接鉴定肿瘤细胞实际呈递的 肽指纹，作为选择 联合免疫治疗 方案的依据。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Neefjes J, et al. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology. 11(12):823-836.
[核心点评]：定义了内源性呈递途径中 PLC 复合体和肽交换的动态逻辑。
[2] Rock KL, et al. (2016). Present Yourself: Mechanisms of Antigen Presentation and Their Role in Disease. Immunity. 45(6):1191-1205.
[核心点评]：详述了内源性抗原在蛋白酶体加工中的选择性，以及该途径在自身免疫中的失控。
[3] Purcell AW, et al. (2019). The role of immunopeptidomics in harnessing the immune system. Nature Reviews Drug Discovery. 18(12):942-964.
[核心点评]：[Academic Review] 评述了如何利用质谱鉴定内源性呈递肽链以指导癌症新抗原药物研发。