肽-MHC复合物
肽-MHC复合物（Peptide-MHC Complex，简称 pMHC）是免疫系统中特异性 免疫识别 的核心分子结构。它由一个源自蛋白质降解的短链 抗原肽 嵌入 主要组织相容性复合体（MHC，在人类中称为 HLA）分子的结合槽中构成。pMHC 表达于细胞表面，作为“分子指纹”供 T细胞受体（TCR）识别，从而触发针对病原体或肿瘤的 获得性免疫 应答。在 2026 年的精准医疗中，pMHC 是 癌症疫苗 开发、TCR-T 疗法设计以及 免疫肽组学 研究的核心靶标。
发生机制：抗原加工与装载路径
pMHC 的装配涉及两条经典的细胞生物学路径，决定了 T 细胞识别的特异性：
- 内源性途径（MHC I）：胞质蛋白被 蛋白酶体 降解，肽段经 TAP 转运体进入 内质网。在 Tapasin 等分子伴侣协助下，肽段嵌入 MHC I 结合槽。该复合物呈递给 CD8+ T细胞（CTLs）。
- 外源性途径（MHC II）：胞外蛋白经 内吞作用 进入 溶酶体 降解。MHC II 分子由 恒定链（Ii）引导进入 MIIC，在 HLA-DM 催化下，外源肽置换 CLIP 肽完成装载。该复合物呈递给 CD4+ T细胞。
- 交叉提呈：树突状细胞特有的机制，能将外源抗原装载至 MHC I 类分子，对于诱导初级 抗肿瘤免疫 至关重要。
- 锚定残基结合：抗原肽通过其序列中特定的 锚定点（通常是 P2 和 C 末端）与 MHC 槽内的口袋形成氢键或疏水作用，其解离常数 $K_d$ 决定了 pMHC 的表面稳定性。
临床图谱：pMHC 在精准医学中的角色矩阵
| 临床应用/病理 | pMHC 关键动态 | 临床价值与干预 |
|---|---|---|
| 肿瘤免疫逃逸 | HLA 杂合性丢失 (LOH) 或 B2M 突变。 | 导致 pMHC 表达缺失，引发对 PD-1抑制剂 的获得性耐药。 |
| 新抗原疫苗 | 通过 AI 预测肿瘤突变肽与患者自身 HLA 的结合力。 | 定制化 mRNA疫苗，诱导产生针对特定 pMHC 的 T 细胞。 |
| 自身免疫病 | 自身抗原 肽被错误呈现为“非我”信号。 | 如 HLA-B27 与 强直性脊柱炎 的高度相关性。 |
治疗策略：基于 pMHC 的工程化干预
- 免疫肽组学（Immunopeptidomics）：利用高分辨率 液相色谱-质谱（LC-MS/MS）直接从肿瘤组织中提取并鉴定自然提呈的 pMHC 序列。
- TCR-T 细胞疗法：通过工程化改造 T 细胞，使其表达能够识别特定肿瘤 pMHC 的高亲和力 外源性TCR。
- pMHC四聚体技术：将可溶性 pMHC 偶联至荧光骨架，用于流式细胞术中精准捕获和定量 抗原特异性T细胞。
- 可溶性TCR单抗：模仿抗体结构的双特异性分子（如 ImmTACs），一端结合特定 pMHC，另一端结合 CD3 以激活 T 细胞。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Neefjes J, et al. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology. 11(12):823-836.
[学术点评]：基石综述，系统阐述了肽段装载至 MHC 分子的分子动力学与细胞生物学路径。
[2] Purcell AW, et al. (2019). The role of immunopeptidomics in harnessing the immune system. Nature Reviews Drug Discovery. 18(12):942-964.
[学术点评]：[Academic Review] 评述了如何通过质谱技术直接从肿瘤组织中挖掘 pMHC 靶点用于新型药物研发。
[3] Rock KL, et al. (2016). Present Yourself: Mechanisms of Antigen Presentation and Their Role in Disease. Immunity. 45(6):1191-1205.
[学术点评]：详述了 pMHC 通路在癌症免疫逃逸中的中心角色及其临床治疗干预潜力。