Truseltiq
Truseltiq（通用名为**英非拉替尼** / **Infigratinib**，研发代码为**BGJ398**）是由**QED Therapeutics**（BridgeBio旗下）研发、**联拓生物**（LianBio）负责大中华区协作的一种强效、口服、高选择性FGFR1-3抑制剂。作为针对FGFR2基因融合或重排的晚期肝内胆管癌（iCCA）的关键精准药物，Truseltiq 通过 ATP 竞争性机制特异性阻断成纤维细胞生长因子受体的磷酸化。临床研究显示，其在经治失败的胆管癌患者中具有显著的临床获益。尽管该药物在不同地区的商业化策略有所调整，其在 FGFR通路 异常研究中的药理学价值及在尿路上皮癌等领域的跨适应症探索仍是学术关注的重点。
分子机制：选择性 FGFR1-3 激酶阻断
Truseltiq 作为一种强效激酶抑制剂，其抗肿瘤活性的生化基础在于对 FGFR 活化构象的精准干预：
- ATP 竞争性抑制： 英非拉替尼能够高亲和力地结合在 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的激酶域催化袋中，阻断 ATP 的结合及随后的受体自磷酸化。
- 靶向基因融合效应： 在携带 FGFR2-BICC1 或其他融合伴侣的胆管癌中，FGFR2 信号持续激活。Truseltiq 通过切断该异常信号轴，下调下游 MAPK、PI3K/AKT 通路，从而诱导细胞周期停滞。
- 代谢轴干扰： 由于该药对 FGFR 的高强度抑制，会干扰 FGF23 调节的肾脏磷排泄，导致血清 磷酸盐 水平升高。这一效应也被作为评价药物靶向强度的生物替代指标。
核心临床研究：胆管癌应答矩阵
| 研究阶段/名称 | 人群背景 | 关键发现 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| Phase II (NCT02150967) | 含铂化疗进展后的 FGFR2 融合/重排 iCCA。 | 客观缓解率 (ORR) 23.1%；疾病控制率 (DCR) 达 84.3%。奠定 FDA 批准基础。 |
| PROOF 研究 (Phase III) | 对比一线吉西他滨+顺铂 (GemCis)。 | 探索 FGFR 抑制剂在 一线治疗 中的潜力（注：该研究曾因商业策略调整受到影响）。 |
| 安全性特征总结 | 长期给药全队列。 | 主要 AE 为 高磷血症 (77%)、口腔炎及指甲改变；总体安全性特征可控。 |
诊疗策略：分子分型引导与特异性AE管理
应用 Truseltiq 的临床路径强调“精准筛选与代谢/眼科双重防护”：
- 强制性分子检测： 启动治疗前必须通过 NGS 或 FISH 确认是否存在 FGFR2 融合或重排。这是该药生效的绝对先决条件。
- 血磷阶梯管控： 建议在治疗首周即开始监测 血清磷。若水平超过 7.0 mg/dL，应启动低磷饮食及 磷酸盐结合剂 处理，并根据协议调整 Truseltiq 剂量。
- 眼科风险规避： FGFR 抑制剂具有潜在的 CSR 风险。患者在基线及用药期间应定期进行 眼科OCT检查，以防视网膜浆液性剥离。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Javle M, et al. (2021). Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions or rearrangements. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
[权威点评]：该项关键 Phase II 研究数据证实了英非拉替尼在难治性胆管癌中的显著疗效，确立了其精准治疗价值。
[2] Sahai V, et al. (2022). Infigratinib: A New Treatment Option for FGFR2-Fused Cholangiocarcinoma. The Oncologist.[Academic Review]
[学术点评]：详尽评述了英非拉替尼在泛 FGFR 抑制剂版图中的地位及其在未来联合用药中的前景。