英非拉替尼
英非拉替尼(Infigratinib)，商品名为Truseltiq，研发代码为BGJ398，是由QED Therapeutics（BridgeBio旗下）研发的一种强效、口服、高选择性的FGFR1-3抑制剂。作为精准肿瘤学中针对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）异常的核心药物，英非拉替尼通过特异性阻断FGFR激酶活性，抑制肿瘤细胞的增殖与存活。临床上，该药主要被批准用于治疗携带FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA），并正在探索其在尿路上皮癌及骨骼发育异常疾病中的应用潜力。
分子机制：选择性支路阻断与信号级联关断
英非拉替尼的分子药理学核心在于其对 FGFR 激酶域的高度亲和力与特异性：
- ATP 竞争性激酶抑制： 该药物分子精准嵌入 FGFR1-3 的 激酶结构域 ATP 结合口袋，通过竞争性抑制受体自磷酸化，阻断促癌信号的起始。
- 针对 FGFR2 融合的特异性打击： 在胆管癌中，由基因易位形成的 FGFR2-BICC1 等融合蛋白会导致受体持续活化。英非拉替尼能有效纠正此信号异常，抑制下游 MAPK、PI3K/AKT 通路。
- 生物标志物相关效应： 药物导致的 高磷血症 被视为靶向系统受抑的药理学替代指标，反映了其对肾脏磷排泄调节轴（FGF23）的有效干扰。
核心临床研究与应答获益矩阵
| 试验名称/方案 | 人群背景 | 关键指标获益 (ORR/DCR) |
|---|---|---|
| NCT02150967 | 含铂化疗进展后的 FGFR2 融合 iCCA。 | 客观缓解率 (ORR) 23.1%；疾病控制率 (DCR) 达 84.3%。奠定二线治疗地位。 |
| PROOF 研究 | 对比一线常规化疗。 | 探索 FGFR 抑制剂在 一线治疗 中的获益潜力（虽受商业策略调整影响，但数据具学术参考价值）。 |
| 安全性评估总结 | 汇总安全性数据。 | 高磷血症 (77%)、口腔炎及指甲改变。总体毒性谱与同类药一致。 |
诊疗策略：精准筛选与代谢安全性管理
英非拉替尼的临床应用遵循“分子分型引领与特异性 AE 管控”：
- 分子准入强制要求： 启动治疗前必须通过 NGS 或 FISH 确认 FGFR2 融合或重排状态。仅有点突变的患者在该药中的获益数据相对受限。
- 阶梯式降磷管控： 治疗期间需严格监测 血清磷。若磷水平超过 7.0 mg/dL，应启动低磷饮食及 磷酸盐结合剂 处理，并视情况进行剂量调整。
- 眼科并发症监控： 针对潜在的 中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSR) 风险，建议在基线及用药期间定期进行眼科 OCT 检查。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Javle M, et al. (2021). Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions or rearrangements. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
[权威点评]：该研究确立了英非拉替尼在难治性胆管癌中的显著有效性，推动了其在全球的上市进程。
[2] Schram AM, et al. (2022). Targeting FGFR in Cholangiocarcinoma: Clinical Perspectives. Hepatology.[Academic Review]
[学术点评]：综述详尽阐述了以英非拉替尼为代表的选择性抑制剂在胆管癌精准治疗版图中的价值与挑战。