T315I
T315I 是 BCR-ABL1 酪氨酸激酶结构域中发生的一种错义突变，被称为“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。具体而言，是 ABL1 激酶第 315 位的苏氨酸（Threonine, T）突变为异亮氨酸（Isoleucine, I）。这一单一氨基酸的改变导致激酶 ATP 结合口袋的空间构象发生巨大变化，产生了空间位阻，从而使第一代（伊马替尼）和第二代（尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无法有效结合。在普纳替尼（Ponatinib）和阿西米尼（Asciminib）问世之前，T315I 曾是 慢性粒细胞白血病 (CML) 患者面临的生存绝境，是泛耐药性的代名词。
分子机制：一把换了锁芯的锁
T315I 突变之所以被称为“守门员”（Gatekeeper），是因为 Thr315 残基位于 ABL1 激酶 ATP 结合口袋的入口深处。这一位置对药物结合至关重要。
- 空间位阻 (Steric Hindrance)：
苏氨酸（Threonine）侧链较小，而突变后的异亮氨酸（Isoleucine）侧链庞大且为疏水性。这多出来的甲基基团像是一块石头堵在锁孔里，直接与伊马替尼、达沙替尼等药物分子发生物理碰撞，阻止其进入口袋。 - 氢键丢失：
许多 TKI（如伊马替尼）依赖与 Thr315 形成的关键氢键来稳定结合。突变为异亮氨酸后，能够形成氢键的羟基消失，导致药物亲和力呈指数级下降。 - 普纳替尼的破解之道：
普纳替尼 (Ponatinib) 通过巧妙的化学设计（碳碳三键结构），避开了与 Ile315 侧链的空间冲突，从而能够紧密结合突变的激酶。
普纳替尼如何克服 T315I 位阻
治疗策略：从绝症到慢病
| 药物名称 | 代系/机制 | 针对 T315I 的优势 | 核心风险 |
|---|---|---|---|
| 普纳替尼 (Ponatinib) |
第三代 TKI | 全球首个获批针对 T315I 的药物，疗效确切，深度缓解率高。 | 心血管血栓风险 (AOE)，需剂量优化 (如 45mg→15mg)。 |
| 阿西米尼 (Asciminib) |
STAMP 抑制剂 (变构调节) |
结合于肉豆蔻酰口袋，完全绕过发生 T315I 突变的 ATP 口袋。 | 安全性较好，但需注意胰腺酶升高。 |
| 奥雷巴替尼 (Olverembatinib) |
第三代 TKI (中国原研) |
中国首个获批。对 T315I 具有极强的抑制活性，耐受性良好。 | 皮肤色素沉着、高甘油三酯。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. (2001). Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by a BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876-880.
[发现]：历史性文献。首次报告了 T315I 突变是导致伊马替尼临床耐药的关键机制。
[2] O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. (2009). AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401-412.
[药物设计]：详细描述了普纳替尼（AP24534）如何通过结构优化克服 T315I 的空间位阻，是药物化学设计的典范。
[3] Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. (2013). A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. New England Journal of Medicine. 2013;369(19):1783-1796.
[PACE 研究]：确立了普纳替尼在 T315I 突变患者中的疗效，使其成为该类患者的标准治疗方案。