Selumetinib
司美替尼（Selumetinib，商品名：科赛斯/Koselugo）是一种高效、高选择性的口服MEK1/2（丝裂原活化蛋白激酶激酶）抑制剂。它通过变构结合机制抑制MEK蛋白活性，进而阻断下游ERK磷酸化，是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的关键拦截者。司美替尼具有划时代的里程碑意义，它是全球首个获批用于治疗3岁及以上、伴有临床症状且无法手术切除的1型神经纤维瘤病（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN）的靶向药物。此外，该药在甲状腺癌及多种携带RAS/RAF突变的实体瘤中亦表现出显著的临床探索价值。
分子机制：阻断MAPK信号级联
司美替尼通过对MAPK通路关键节点的“精准拦截”，调节细胞的增殖、分化与存活：
- 变构抑制效应：司美替尼不竞争ATP结合位点，而是结合在MEK蛋白的一个变构口袋。这种结合诱导MEK产生非活性构象，阻止上游RAF对其进行磷酸化激活。
- 针对NF1缺陷机制：在NF1患者中，神经纤维素（Neurofibromin）缺失导致RAS蛋白处于持续激活状态。司美替尼通过抑制RAS下游的MEK，显著降低信号过载，从而缩小丛状神经纤维瘤。
- 反馈环干预：在某些突变背景下，MEK抑制会引发上游RTKs的代偿性激活。司美替尼通过高亲和力的持续锁定，最大限度抑制这种反馈性回弹。
临床意义与应用场景
| 适应症领域 | 分子驱动背景 | 临床表型与获益 |
|---|---|---|
| 1型神经纤维瘤病 | NF1 抑癌基因失活 | SPRINT研究显示 70% 患儿肿瘤缩小 ≥20%，改善疼痛及活动力。 |
| 甲状腺癌 | NRAS 或 BRAF 突变 | 增强碘-131（RAI）的再摄取能力，逆转放射碘抗性。 |
| 低级别胶质瘤 | BRAF 融合或点突变 | 作为儿童难治性脑瘤的创新靶向选择，延缓化疗需求。 |
诊疗策略：从精准识别到毒性闭环
司美替尼的临床管理需强调精准化与全流程安全性评价：
- 分子筛查：针对NF1相关肿瘤，需通过基因检测确认突变状态。对于实体瘤，RAS/RAF的突变谱决定了药效预测。
- 皮疹与胃肠道管理：最常见副作用包括痤疮样皮疹及腹泻。建议使用局部抗生素或止泻药干预，多数可耐受，不需停药。
- 眼科毒性监测：需警惕罕见的视网膜中央静脉阻塞（CRVO）或视网膜浆液性脱离。治疗期间应定期进行基线及随访眼科检查。
- 肌酸激酶（CK）监控：司美替尼可导致CK无症状升高，需定期监测以防横纹肌溶解风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine. 382(15):1430-1442.[Academic Review]
[权威点评]：SPRINT研究奠定了司美替尼在NF1领域的开创性地位，为全球首个针对此类孤儿药病症的有效方案。
[2] Dombi E, et al. (2016). Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1–Related Plexiform Neurofibromas. NEJM.
[核心价值]：早期关键研究揭示了MEK抑制剂如何通过减缓信号传导成功实现PN病灶的容量性缩小。