科赛斯
科赛斯（Koselugo，通用名：司美替尼/Selumetinib）是全球首个获批用于治疗1型神经纤维瘤病（NF1）相关具有临床症状、无法手术切除的丛状神经纤维瘤（PN）的靶向药物。作为一种强效、高选择性的口服MEK1/2抑制剂，科赛斯通过阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的异常激活，显著缩小肿瘤体积并缓解相关疼痛及功能障碍。该药物的上市填补了NF1相关丛状神经纤维瘤长期缺乏有效药物治疗的空白，被视为孤儿药研发领域的重大突破。
分子机制：阻断失控的MAPK通路
科赛斯的作用机制基于对NF1病生理基础的深度干预。NF1基因编码的神经纤维素（Neurofibromin）是RAS蛋白的负调节因子：
- 缺失引起的过表达：当NF1基因发生突变导致神经纤维素功能缺失时，RAS蛋白处于持续激活状态，进而触发下游RAF/MEK/ERK级联反应的过度激活。
- 精准拦截：科赛斯通过非ATP竞争性的变构结合模式抑制MEK1/2激酶。这种“下游拦截”策略能有效抑制由上游RAS失控引起的细胞异常增殖。
- 肿瘤微环境调节：除了直接抑制肿瘤细胞增殖，科赛斯还可能通过调节施旺细胞（Schwann cells）与基质细胞的相互作用，改善丛状神经纤维瘤引起的组织浸润。
临床证据：SPRINT研究矩阵
| 评价指标 | 研究人群 (NF1-PN) | 临床数据表现 |
|---|---|---|
| 客观缓解率(ORR) | 无法手术切除的患儿 | 约 70% 的患者实现肿瘤体积缩小 ≥20%。 |
| 疼痛改善 | 伴有基线疼痛的患者 | 显著降低肿瘤相关疼痛评分，提升生活质量。 |
| 长期控制 | 持续给药组 | 多数患者表现出持久的临床缓解，且安全性可控。 |
诊疗策略：规范化使用与风险管理
科赛斯作为一种长期服用的口服靶向药，其管理重点在于剂量精准化与毒性监控：
- 空腹给药：建议在餐前1小时或餐后2小时服用，以确保药物吸收的稳定性。
- 皮肤毒性管理：常见副作用包括痤疮样皮疹。需根据分级标准给予外用药物或调整剂量，通常无需永久停药。
- 眼科与心功能监测：MEK抑制剂具有潜在的视网膜静脉阻塞及左心室射血分数（LVEF）下降风险，治疗期间需定期行眼科检查及心脏超声。
- 跨学科随访：涉及神经、外科、皮肤及眼科的多学科团队（MDT）协作，是确保科赛斯疗效最大化的关键。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine. 382(15):1430-1442.[Academic Review]
[权威点评]：SPRINT研究是确立科赛斯在NF1领域治疗地位的基石，证明了MEK抑制策略在解决此类顽疾中的革命性作用。
[2] Dombi E, et al. (2016). Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1–Related Plexiform Neurofibromas. NEJM.
[核心价值]：早期关键研究揭示了丛状神经纤维瘤对MEK抑制剂的敏感性，开创了神经纤维瘤病的靶向药物治疗时代。