SCH772984

SCH772984（通用名：奥利替尼 / Ulixertinib；研发代号：BVD-523）是一种强效、高选择性且具有口服活性的 ERK1/2 抑制剂。作为 MAPK 信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中最下游节点的靶向药物，SCH772984 旨在通过直接抑制 ERK 激酶活性，阻断由上游突变（如 KRAS、NRAS 或 BRAF V600）驱动的肿瘤增殖信号。该药物在临床研究中展现出对抗 获得性耐药 的独特潜力，特别是针对那些对 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂产生抗性的晚期实体瘤患者。

SCH772984 (Ulixertinib)

First-in-class ERK1/2 Inhibitor · 点击展开

核心靶点: ERK1, ERK2

研发代号	SCH-772984, BVD-523
激酶类型	Ser/Thr 蛋白激酶
分子式	C21H22Cl2N6O2
CAS 登记号	869886-67-9
原研发药企	先灵葆雅 / 默沙东
给药方式	口服 (胶囊/片剂)

分子机制：MAPK 通路的“终极闸门”

SCH772984 的独特之处在于它作用于信号级联的最末端。

• ATP 竞争性抑制： SCH772984 竞争性结合 ERK1 和 ERK2 的 ATP 结合口袋，通过阻止激酶催化底物（如 RSK、c-Myc）的磷酸化，直接遏制肿瘤生长基因的转录。
• 拦截耐药信号： 许多肿瘤通过上游突变（如 MEK 突变或 RAF 剪接变异）来规避 BRAF/MEK 抑制剂的治疗。由于 ERK 是该通路的必经“窄口”，SCH772984 理论上可以阻断所有上游逃逸信号。
• 协同增效： 研究表明，将 ERK 抑制剂与上游 RAS 或 RAF 抑制剂联用，可实现对该通路的“双重打击”，显著延缓耐药的发生。

临床矩阵：针对 MAPK 变异肿瘤的探索

临床方向	研究人群描述	当前阶段	核心产出与价值
晚期实体瘤	BRAF/MEK 经治耐药的黑色素瘤、肺癌	Phase I/II	证实了在 BRAF V600E 患者中的初步抗肿瘤活性。
非小细胞肺癌	KRAS/NRAS 突变亚型	联合治疗探索	探索与 Palbociclib 等 CDK4/6 抑制剂的协同效应。
剂量安全性	全组受试者	MTD 确定	推荐剂量通常为 600 mg BID，观察到可管理的毒性特征。

安全性管理：典型通路抑制效应

• 皮肤毒性： 约 60% 以上的患者会出现 痤疮样皮疹，这是 MAPK 通路抑制的生物标志性副反应。通常使用局部抗生素或类固醇管理。
• 胃肠道反应： 包括恶心、呕吐及 腹泻。临床管理重点在于电解质平衡维持。
• 实验室异常： 需严密监测 肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高及转氨酶波动。
• 眼部预警： 虽然较 MEK 抑制剂少见，但仍需警惕 视网膜病变 (RPES)，一旦视力改变需立即行眼科检查。

关键相关概念

ERK 激酶：即细胞外信号调节激酶，肿瘤精准治疗中的高价值靶标。

MAPK 耐药：包括 MEK 获得性突变、RAF 扩增等导致的治疗失效。

BioMed Valley：目前负责 Ulixertinib 全球开发的主要生物技术公司。

Tenespimycin (17-AAG)：在某些研究中被探讨与 ERK 抑制剂联用以增强凋亡。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-class ERK1/2 inhibitor ulixertinib (BVD-523) in patients with advanced solid tumors. Cancer Discovery. 2018;8(2):184-195.
[核心点评]：该研究证实了 SCH772984 在人体中的耐受性及其对 MAPK 通路突变肿瘤的有效拦截。

[2] Goyal L, et al. (2022 更新). Targeting ERK in the MAPK signaling pathway. The Lancet Oncology. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该综述探讨了 SCH772984 作为克服 BRAF/MEK 联合抑制耐药性的策略潜力。

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