威罗菲尼

威罗菲尼（Vemurafenib，商品名：佐博伏 / Zelboraf；研发代号：PLX4032）是一种口服的、强效且高度选择性的 BRAF 激酶 抑制剂。它于 2011 年获 FDA 批准，成为全球首个针对携带 BRAF V600E 突变的转移性 黑色素瘤 的靶向药物。威罗菲尼通过竞争性结合突变型 BRAF 蛋白的 ATP 结合口袋，阻断异常激活的 MAPK 信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡。作为精准肿瘤学的奠基药物之一，威罗菲尼彻底改变了 BRAF 突变型黑色素瘤的治疗格局，使患者的客观缓解率和生存期得到了显著提升。

威罗菲尼 (Vemurafenib)

Selective BRAF V600E Inhibitor · 点击展开

Vemurafenib Zelboraf
Core Structure

研发机构: 罗氏 (Roche) / Plexxikon

核心靶点	BRAF V600E
分子式	C23H18ClF2N3O3S
分子量	489.9 Da
CAS 登记号	918504-65-1
主要适应症	BRAF V600+ 黑色素瘤
给药途径	口服 (240 mg/片)

作用机制：靶向 MAPK 信号轴的“精准打击”

威罗菲尼的作用核心在于对驱动肿瘤生长的异常信号进行特异性封锁：

• 抑制 V600E 突变体： 在黑色素瘤中，BRAF 基因第 600 位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）取代，导致激酶活性在无配体情况下持续活化。威罗菲尼对该突变体的抑制强度比野生型高约 10 倍。
• 阻断级联反应： 通过抑制 BRAF，进一步拦截了下游 MEK 和 ERK 的磷酸化，直接阻止了控制细胞增殖和存活的基因转录。
• 悖论性激活（Paradoxical Activation）： 需注意，在 BRAF 野生型 细胞中，威罗菲尼反而可能通过诱导 RAF 二聚化而激活通路，这解释了为何该药严禁用于野生型患者。

临床矩阵：从单药突破到联合进化

临床试验	研究人群	对照组	核心生存产出
BRIM-3 (III期)	BRAF V600E 转移性黑色素瘤	达卡巴嗪 (化疗)	死亡风险降低 63%；ORR 达 48%。
coBRIM 研究	联合治疗探索	威罗菲尼单药	联合 考比替尼 (MEKi) 显著延长 PFS 并降低皮肤毒性。
IMspire150	三联疗法	V+C 方案	加入 阿替利珠单抗 (PD-L1)，进一步强化持久缓解。

治疗策略：安全性监控与耐药应对

• 标准给药： 推荐剂量为 960 mg（4 片 240mg 片剂），每日两次，早晚各一次。
• 光敏性预防： 威罗菲尼具有极强的 光敏反应。患者服药期间应严格物理防晒（长袖、宽边帽）并涂抹高倍数广谱防晒霜，避免阳光直射。
• 皮肤癌风险： 约 20% 的患者可能出现 皮肤鳞状细胞癌 (cuSCC)。这是由于野生型细胞的悖论激活引起的。通常只需外科手术切除，无需停药，且联合 MEK 抑制剂可显著降低此风险。
• 关节疼痛管理： 关节痛是常见副作用，通常通过非甾体抗炎药 (NSAID) 或适度的剂量调整进行管理。

关键相关概念

BRAF V600E：威罗菲尼起效的先决条件，约占黑色素瘤 BRAF 突变的 80%-90%。

考比替尼 (Cobimetinib)：常与威罗菲尼联合的 MEK 抑制剂，可延缓耐药。

液体活检：目前临床常用于监测 BRAF 突变丰度及耐药演变的技术。

伴随诊断：如 Cobas 4800 BRAF 突变检测，是处方该药的法定前提。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Chapman PB, et al. (2011). Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. NEJM. 2011;364(26):2507-16.
[里程碑点评]：该研究奠定了威罗菲尼在黑色素瘤靶向治疗中的史诗级地位。

[2] Ascierto PA, et al. (2021 更新). Perspectives in Melanoma: Targeted Therapy and Beyond. The Lancet Oncology. [Academic Review].
[核心视角]：[Academic Review] 该综述评价了威罗菲尼如何通过联用方案，应对靶向治疗初期的耐药瓶颈。

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