奥利替尼

奥利替尼（通用名：Ulixertinib；研发代号：BVD-523 / SCH772984）是一种具有口服活性的、强效且高选择性的 ERK1/2 抑制剂。作为 MAPK 信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中最下游节点的“终端闸门”，奥利替尼通过直接抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的催化活性，阻断由上游突变（如 KRAS、NRAS 或 BRAF V600）诱发的异常增殖信号。该药在解决 获得性耐药（尤其是针对 BRAF 或 MEK 抑制剂耐药后）方面具有显著的临床潜力。

奥利替尼 (Ulixertinib)

Selective ERK1/2 Inhibitor · 点击展开

Ulixertinib Structure
Core Molecule

研发机构: BioMed Valley Discoveries

核心靶点	ERK1, ERK2
药物类型	小分子 ATP 竞争性抑制剂
分子式	C21H22Cl2N6O2
临床阶段	II/III 期临床研究
常用剂量	600 mg (每日两次)
主要适应症	晚期实体瘤 (MAPK 变异)

药理机制：锁定 MAPK 信号的终点

奥利替尼通过拦截信号级联中的最后一个激酶节点，展现了其独特的药效动力学优势：

• 终端“闸门”拦截： 在 RAS-RAF-MEK-ERK 轴线中，ERK1/2 是进入细胞核调控基因表达前的必经节点。奥利替尼竞争性结合 ERK 的 ATP 结合口袋，使上游突变积累的信号无法通过。
• 规避负反馈调节： 上游抑制剂（如 MEK 抑制剂）常因触发反馈环导致信号再次激活。奥利替尼作用于最末端，能更彻底地抑制通路活性。
• 解决逃逸突变： 针对 BRAF/MEK 联用后的获得性突变（如 MEK1/2 点突变或 RAF 剪接变异），奥利替尼作为 挽救治疗 能够重新建立对通路的控制。

临床矩阵：奥利替尼的应用探索

临床方向	患者群体描述	预期临床价值	代表性研究阶段
黑色素瘤	BRAF V600 突变、MEK 抑制剂进展后	克服二线耐药	Phase II (BVD-523-01)
非小细胞肺癌	KRAS/NRAS 突变亚型	联合化疗或靶向药增效	组合方案探索
胃肠道肿瘤	MAPK 突变、微卫星稳定 (MSS)	探索免疫治疗联合机会	概念验证研究

安全性聚焦：特异性副作用监控

• 皮肤毒性： 与所有通路抑制剂类似，最常见的不良反应为 痤疮样皮疹。需指导患者进行预防性皮肤保护，必要时采用局部抗生素。
• 胃肠道反应： 包括恶心、呕吐及 腹泻。多数可通过对症支持治疗及剂量滴定方案得到缓解。
• 实验室异常： 需严密监测 肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高及肝酶波动。
• 眼部风险： 虽然较 MEK 抑制剂发生率低，但仍需警惕 视网膜病变。

关键相关概念

MAPK 通路：调控细胞生长、分化及凋亡的核心信号轴。

ERK1/2：奥利替尼的直接靶标，也是该通路中目前最具挑战性的靶位之一。

耐药逆转：奥利替尼设计的初衷，即解决由于上游基因逃逸引起的治疗失败。

LY3214996：礼来公司研发的同类 ERK 抑制剂。

       学术参考文献与行业动态
       

[1] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-class ERK1/2 inhibitor ulixertinib (BVD-523) in patients with advanced solid tumors. Cancer Discovery. 8(2):184-195.
[基础点评]：该项首入人体研究确立了奥利替尼的安全性及初步临床有效性。

[2] BioMed Valley Discoveries Archive (2025/2026). Phase 2 efficacy data in BRAF-resistant melanoma cohorts. ESMO Congress. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 评述了 ERK 抑制剂作为克服“通路疲劳”的关键序贯疗法的地位。

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