RAS-RAF-MEK-ERK 通路
RAS-RAF-MEK-ERK 通路，也称为 MAPK/ERK 通路，是真核细胞中最重要的信号转导级联之一。该通路将细胞表面的生长因子信号（如 EGFR、HER2）传递至细胞核，调控基因转录、细胞增殖、分化及存活。在肿瘤学中，该通路的异常激活（主要由 KRAS、BRAF 突变驱动）存在于超过 30% 的人类恶性肿瘤中。2026 年的治疗范式已从单纯的激酶抑制，演进为涵盖 Pan-KRAS 抑制剂、二聚体阻断 及 垂直封锁 的立体攻坚战。
级联机制：精密的分子接力
该通路的激活是一个严格受控的线性过程，但在肿瘤中常陷入“永久开启”模式：
- 上游输入 (RTK → RAS)： 生长因子结合受体（如 EGFR）导致受体二聚化，通过接头蛋白 GRB2 和 SOS1，促使 RAS 蛋白从非活性的 GDP 结合态转换为活性的 GTP 结合态。
- 膜募集与二聚化 (RAS → RAF)： 活化的 RAS-GTP 将 RAF 激酶募集至细胞膜。RAF 随后发生同源或异源二聚化（如 BRAF-CRAF 二聚体），这是 RAF 激活的关键步骤。
- 双重磷酸化放大 (RAF → MEK → ERK)： 活化的 RAF 磷酸化 MEK1/2 的 Ser218/222；活化的 MEK 再双重磷酸化 ERK1/2 的 Thr202/Tyr204。信号在此过程中被逐级放大。
- 效应执行 (ERK → 核)： 磷酸化的 ERK 入核，激活 c-Myc、Elk-1 等转录因子，启动细胞周期。
2026 变异图谱与治疗矩阵
| 关键节点 | 主要突变形式 | 2026 靶向策略 |
|---|---|---|
| KRAS | G12C, G12D, G12V | Adagrasib (G12C), Pan-KRAS 抑制剂, 分子胶 |
| BRAF | V600E (I类), 融合 (II类) | 双靶联用 (I类), Pan-RAF 抑制剂 (II类) |
| MEK1 | P124L, E203K (耐药) | 变构抑制剂 + ERK 抑制剂 |
| NF1 | 功能缺失 (LoF) | MEK 抑制剂 (如司美替尼) |
挑战：耐药与反馈回路
靶向该通路的最大挑战在于其极强的适应性可塑性：
- 反馈抑制解除： 正常情况下，ERK 会负反馈抑制上游 EGFR/SOS1。药物阻断 ERK 信号后，负反馈消失，导致 EGFR 反馈 激活，这是结直肠癌单药治疗无效的主因。
- 矛盾激活 (Paradoxical Activation)： 第一代 BRAF 抑制剂结合单体 RAF 后，会诱导其构象改变并促进 RAF 二聚化，反而激活野生型细胞中的 MAPK 通路，导致继发性皮肤癌。
- 解决方案： 2026 年标准已全面转向 垂直阻断（RAFi + MEKi）和 三联封锁（+ EGFRi/SHP2i）。
关键相关概念
KRAS G12C • Pan-RAF 抑制剂 • DUSP 磷酸酶 • 支架蛋白 (KSR) • 垂直抑制策略 • SHP2
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Downward J. (2003). Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 3(1):11-22.
[经典综述]：奠基性文献，详尽阐述了 RAS-RAF-MEK-ERK 的信号传递逻辑及早期靶向尝试的失败原因。
[2] Samatar AA, Poulikakos PI. (2014). Targeting RAS–ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 13(12):928-942.
[机制解析]：深入剖析了“矛盾激活”和反馈回路的分子机制，为垂直阻断策略提供了理论支撑。
[3] Canon J, et al. (2019/2026 Context). The clinical development of KRAS G12C inhibitors. Nature. 575:217–223.
[里程碑]：标志着 RAS 蛋白从“不可成药”迈向“可成药”时代的开山之作，引领了 2026 年 Pan-KRAS 药物的爆发。