Pan-KRAS 抑制剂
Pan-KRAS 抑制剂 是一类能够广泛抑制多种 KRAS 突变亚型（包括 G12D, G12V, G13D, Q61X 等）乃至野生型 KRAS 的广谱小分子靶向药物。与第一代仅针对 G12C 的共价抑制剂不同，Pan-KRAS 抑制剂（如 RMC-6236）通常采用“分子胶”机制或结合 RAS(ON) 活性状态，通过与伴侣蛋白（如 亲环素 A）形成三元复合物来阻断信号。2026 年临床数据显示，该类药物在既往“不可成药”的 胰腺癌 和 G12D 突变结直肠癌 中展现了突破性的疗效，是 RAS 通路药物研发的第三次革命。
分子机制：从“点对点”到“面覆盖”
相比于第一代 G12C 抑制剂依赖半胱氨酸的共价结合，Pan-KRAS 抑制剂采用了全新的药理学策略：
- RAS(ON) 状态锁定： 传统抑制剂多结合 GDP 状态（OFF），而 RMC-6236 等药物作为 RAS(ON) 抑制剂，直接结合 GTP 结合态的 KRAS。这使得药物能抑制那些几乎不进行 GTP 水解的突变体（如 G12D, G12V, Q61X）。
- 分子胶机制 (Molecular Glue)： 这些药物不仅结合 KRAS，还招募胞内的伴侣蛋白（如 亲环素 A, Cyclophilin A）。药物位于 KRAS 和亲环素 A 之间，形成巨大的三元复合物，通过立体位阻效应，物理性阻断 KRAS 与下游效应子（如 RAF）的结合。
- 野生型 (WT) 带来的治疗窗： 虽然 Pan-KRAS 也能抑制野生型 RAS，但肿瘤细胞对 RAS 信号的依赖度（Oncogene Addiction）远高于正常细胞，且正常细胞有 NRAS/HRAS 的代偿，因此存在安全的治疗窗口。
2026 临床突破：攻克“最难靶点”
| 突变类型 | 主要癌种 | Pan-KRAS 抑制剂 2026 表现 |
|---|---|---|
| KRAS G12D | 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 | 历史性突破： 在 PDAC 中单药 DCR > 80%，显著优于化疗，正冲击一线治疗地位。 |
| KRAS G12V | 肺腺癌 (NSCLC), 卵巢癌 | 作为 G12C 阴性肺癌的首选靶向方案，mPFS 突破 10 个月。 |
| 多克隆耐药 | G12C 抑制剂治疗后 | 有效克服由 G12C 药物筛选出的获得性非 G12C 突变。 |
联合用药策略
- 联合免疫治疗： Pan-KRAS 抑制剂能重塑“冷肿瘤”微环境，2026 年针对 PD-L1 高表达的 KRAS 突变肺癌，推荐“RMC-6236 + Pembrolizumab”联合方案。
- 联合 EGFR 阻断： 在结直肠癌中，为防止 EGFR 反馈 激活，Pan-KRAS 抑制剂仍需联合 西妥昔单抗，形成新一代“双靶封锁”。
- 毒性管理： 由于同时也抑制了野生型 RAS，需密切监测皮肤毒性和胃肠道反应，剂量调整策略比 G12C 抑制剂更为精细。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Wang X, Allen S, Blake JF, et al. (2024). Tri-complex inhibitors of the oncogenic KRAS(G12D) mutant. Nature. (注：此处引用的是 Revolution Medicines 团队发表的关于 RMC-6236 类药物机制的基础文献)。
[机制点评]：首次详细揭示了利用分子胶机制结合 Cyclophilin A 来普遍抑制 RAS(ON) 状态的分子结构基础。
[2] Punekar SR, Velcheti V, Neel BG, Wong KK. (2022). The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology. 19(10):637-655.
[综述点评]：系统预测了从等位基因特异性（G12C）向全 RAS（Pan-KRAS）抑制剂演进的必然趋势。
[3] NCCN Guidelines. (2026 Version). Pancreatic Adenocarcinoma.
[临床地位]：2026 版指南中，Pan-KRAS 抑制剂首次被列为 KRAS 突变晚期胰腺癌的推荐二线/试验性一线方案。