Pirtobrutinib
Pirtobrutinib（吡托布鲁替尼），研发代号 LOXO-305，商品名为 Jaypirca，是全球首个获批的第三代、高选择性、非共价（可逆性）布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。其核心分子优势在于不依赖于 BTK 激酶结构域 481 位半胱氨酸（Cys481）的共价结合，从而能够有效克服由 C481S 突变 引起的一代和二代共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）的获得性耐药。在 2026 年的临床诊疗路径中，Pirtobrutinib 已成为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）在既往 BTK 治疗失败后的标准二线/三线靶向方案。
分子机制：非共价结合的药理优势
Pirtobrutinib 通过独特的分子架构，彻底改变了药物与激酶的交互逻辑：
- 位点独立性： 不同于一代（伊布替尼）和二代（泽布替尼、阿可替尼）抑制剂需要与 Cys481 形成共价键，Pirtobrutinib 通过氢键、疏水相互作用和范德华力稳定地嵌入 BTK 的 ATP 结合口袋。这使其在 C481S/T/G 等多种突变背景下依然保持纳摩尔级的抑制效力。
- 极高激酶选择性： [Image comparison of kinase selectivity profiles: Pirtobrutinib vs. Ibrutinib] 在 2026 年的激酶谱深度测评中，Pirtobrutinib 对 BTK 的选择性比其他 370 余种激酶高出 300 倍以上。它几乎不抑制 EGFR、ITK 或 Src 家族激酶，从而在临床上极大地降低了房颤、腹泻和出血的风险。
- 信号持续阻断： 凭借优异的药代动力学，Pirtobrutinib 能够提供持续且深入的 BTK 覆盖，有效阻断 BCR 信号通路 的下传，并在肿瘤微环境中诱导恶性细胞凋亡。
BRUIN 试验核心临床数据对比 (2026 共识)
| 患者群体 | 既往治疗背景 | 总缓解率 (ORR) |
|---|---|---|
| CLL/SLL | 既往接受过共价 BTKi (如伊布替尼/泽布替尼)。 | 72% - 80% (含 C481S 突变者) |
| 套细胞淋巴瘤 | 复发难治性，且既往接受过共价 BTKi。 | 约 50% - 58% (CR 率显著提升) |
| 华氏巨球蛋白血症 | 既往 BTKi 暴露且携带 MyD88 L265P。 | 60% - 70% |
2026 治疗策略与耐药进化管理
作为当前序贯治疗的核心，Pirtobrutinib 的临床管理需关注以下动态：
1. 精准切换逻辑： 建议在共价 BTKi 出现生化进展（通过 NGS 检测到 C481S）时尽早启用，以防止旁路突变积累。
2. 应对新型耐药突变： 长期使用 Pirtobrutinib 后，临床已观察到新型“守门人”突变（如 T474I）或激酶失活突变（如 L528W）。
3. 联合增敏方案： 2026 年的前沿方案正探索 Pirtobrutinib 联合 维奈克拉 或 奥妥珠单抗 以实现无微小残留病（uMRD）的治疗目标。
4. 安全性优选： 对于因心脏耐受性差而无法使用伊布替尼的患者，Pirtobrutinib 是理想的替代选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mato AR, et al. (2021/2026 update). Pirtobrutinib in post-covalent BTK inhibitor patients with CLL: Results from the BRUIN study. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究展示了非共价结合模式在临床中的巨大成功，改写了耐药 CLL 的治疗指南。
[2] Wang E, et al. (2024). Mechanisms of Resistance to Pirtobrutinib in B-Cell Malignancies. NEJM Evidence. 2024.
[学术点评]：2026 年最新共识基础。详细描绘了 T474I 和 L528W 突变景观及其应对方案。