Pemigatinib
培米替尼 (Pemigatinib)，商品名为 达伯坦 (Pemazyre)，是由 Incyte 公司开发（中国区由 信达生物 协作）的一种强效、口服、高选择性的 FGFR1/2/3抑制剂。作为全球首个获批用于治疗携带 FGFR2基因融合 或重排的晚期 胆管癌 的靶向药物，培米替尼通过 ATP 竞争性抑制机制阻断激酶活性，从而下调促生存信号通路。临床研究 FIGHT-202 证实了其在经治失败后的显著客观缓解率，开启了胆道系统肿瘤的精准靶向时代。该药物的应用高度依赖于 FGFR2 分子检测结果，且在治疗过程中需重点管控 高磷血症 等类效应副作用。
分子机制：高选择性阻断 FGFR 信号通路
培米替尼通过精准打击异常活化的 FGFR 复合体，实现了对肿瘤生长的多靶点抑制：
- ATP 竞争性抑制： 培米替尼能够高亲和力地结合在 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的激酶结构域 ATP 结合口袋中，阻止受体发生自磷酸化。
- 抑制 FGFR2 融合蛋白： 在胆管癌中，由基因易位产生的融合蛋白（如 FGFR2-BICC1）会导致下游 MAPK、PI3K/AKT 和 STAT 通路的持续活化。培米替尼能强效关闭这些信号级联，诱导细胞周期停滞。
- 抗血管生成作用： 通过抑制内皮细胞上的 FGFR 信号，培米替尼还能在一定程度上削弱 肿瘤新生血管 的生成，进一步限制瘤体血供。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究代号 | 人群背景 | 关键数据指标 (ORR/DoR) |
|---|---|---|
| FIGHT-202 | 含铂化疗进展后的 FGFR2 融合/重排胆管癌。 | 客观缓解率 (ORR) 达 35.5%；中位缓解持续时间 (DoR) 为 9.1 个月。 |
| FIGHT-201 | 携带 FGFR 变异的转移性实体瘤。 | 在 尿路上皮癌 等其他亚型中显示出初步疗效，支持其“异病同治”潜力。 |
| 安全性随访 | 全人群汇总。 | 高磷血症发生率 60% 以上，多为 1-2 级，通过饮食和药物可控。 |
诊疗策略：基于生物标志物的全病程管理
培米替尼 的临床应用需遵循精准筛选与毒性预防并行的原则：
- 分子筛查先行： 仅推荐用于 FISH 或 NGS 证实携带 FGFR2融合 或重排的患者。对于仅有 FGFR2 点突变或扩增的患者，目前获益证据相对有限。
- 高磷血症动态管控： 由于 FGFR 抑制导致肾脏磷排泄减少，患者需在开始治疗时采取 低磷饮食。若血磷 > 7.0 mg/dL，应启动 降磷药物（如碳酸司维拉姆）治疗，并根据水平调整培米替尼剂量。
- 眼部与指甲护理： 需定期进行眼科检查以排除 CSR 风险。建议患者使用足量的润肤剂保护皮肤及甲床，预防常见的 指甲分离。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (FIGHT-202): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了培米替尼作为首个胆管癌靶向药物的地位，显著改写了后线治疗标准。
[2] Bekaii-Saab TS, et al. (2022). Pemigatinib in Patients with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma: Long-term Results from FIGHT-202. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：长期随访数据进一步证实了培米替尼的持久缓解能力及可控的安全性概况。