PI3K/Akt/mTOR 通路

PI3K/Akt/mTOR 信号通路 是真核细胞内调节 细胞生长、增殖、存活 及 代谢 的核心信号级联。该通路响应生长因子、营养物质及能量状态的刺激，通过一系列激酶的磷酸化修饰进行信号传递。作为癌症中最常发生异常激活的通路之一（如 PIK3CA 突变 或 PTEN 缺失），它已成为现代肿瘤学中最重要的治疗靶点之一。其调节失衡不仅驱动 恶性肿瘤 的进展，还与 糖尿病、神经退行性疾病 及 衰老 密切相关。

PI3K/Akt/mTOR 通路

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Pathway Relay Icon

核心胞内信号级联

核心组分	PI3K, Akt, mTOR (C1/C2)
关键负调节因子	PTEN
主要上游刺激	生长因子 (IGF-1/EGF), 胰岛素
下游效应	蛋白质合成, 脂质代谢, 自噬抑制
二代信使	PIP3
相关代谢	糖酵解 (瓦伯格效应)

级联机制：从膜表面到细胞核的信号接力

该通路的激活遵循精密的线性级联与复杂的反馈调节，主要分为以下三个核心阶段：

• PI3K 的激活与 PIP₃ 生成： 生长因子结合受体酪氨酸激酶（RTKs）后，招募 PI3K。PI3K 将膜上的 PIP₂ 磷酸化为 PIP3。此时，磷酸酶 PTEN 作为“刹车”，负责将 PIP₃ 还原为 PIP₂ 以终止信号。
• Akt 的招募与双重磷酸化： Akt（PKB）通过其 PH 结构域结合 PIP₃ 并易位至细胞膜。随后，PDK1 在 Thr308 位点对其进行初步激活，mTORC2 在 Ser473 位点进行完全激活磷酸化。
• mTOR 的集成与效应输出： 活化的 Akt 通过抑制 TSC1/2 复合体，解除对 Rheb 的抑制，从而激活 mTORC1。mTORC1 进一步磷酸化 p70S6K 和 4E-BP1，直接驱动大规模的蛋白质翻译和细胞生长。

病理矩阵：通路异常与肿瘤景观

分子改变	变异性质	高发癌种	生物学影响
PIK3CA 突变	功能获得性 (GOF)	乳腺癌, 结直肠癌	持续产生 PIP3，逃避配体依赖。
PTEN 缺失	功能丧失性 (LOF)	前列腺癌, 胶质母细胞瘤	解除对通路的抑制，促进迁移与侵袭。
Akt 扩增/突变	过度表达	卵巢癌, 子宫内膜癌	极强抗凋亡信号，导致化疗耐药。

干预策略：从变构抑制到激酶阻断

• 第一代 mTOR 抑制剂 (Rapalogs)： 如 依维莫司，主要抑制 mTORC1。虽然安全性较好，但常因反馈性激活 Akt 而疗效受限。
• PI3K 异构体特异性抑制剂： 如 阿培利司 (Alpelisib)，专门针对携带 PIK3CA 突变的乳腺癌，可减少泛 PI3K 抑制带来的高血糖毒性。
• 双重抑制剂与 TORKIs： 如 Dactolisib 或 Torkinib，旨在通过同时阻断多个节点（如 PI3K+mTOR 或 mTORC1+C2）来彻底瓦解通路的补偿机制。
• 免疫联合治疗： 研究发现，抑制该通路可增强 T细胞 的代谢稳态，目前正探索其与 PD-L1 抑制剂 联用的可能性。

关键相关概念

PTEN：通路最重要的负调节蛋白，常被视为癌症发生的“守护者”。

瓦伯格效应：该通路通过上调 GLUT1 等转运蛋白，驱动肿瘤细胞倾向于进行有氧糖酵解。

mTORC1 vs mTORC2：C1 负责营养感应和生长，C2 负责 Akt 的深度激活和细胞骨架重构。

PIK3CA 突变：乳腺癌等领域最受关注的伴随诊断标志物之一。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169(3):381-405.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述是 Akt 研究领域的指南针，详尽勾勒了通路的节点与反馈机制。

[2] Laplante M, Sabatini DM. (2012). mTOR signaling in growth control and disease. Cell.
[学术点评]：由 mTOR 发现者之一撰写，系统阐述了通路在代谢病与癌症中的枢纽作用。

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