Torkinib
Torkinib（研发代号 PP242）是一种高效、选择性的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂。作为第二代 mTOR 抑制剂 的代表，它与传统的变构抑制剂（如雷帕霉素）具有本质区别，能够同时靶向抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。这种“双重抑制”特性使其能够彻底阻断 4E-BP1 的磷酸化以及 Akt 在 Ser473 位点的反馈性激活，从而在多种肿瘤（如白血病、前列腺癌）研究中表现出比第一代抑制剂更显著的抗增殖作用。
分子机制：双重靶向 mTOR 信号通路
Torkinib 的独特性在于其作用于激酶的 ATP 结合口袋，这一机制使其能够绕过雷帕霉素及其类似物（Rapalogs）的局限性：
- 抑制 mTORC1 介导的翻译控制： 与雷帕霉素不同，Torkinib 能够强效抑制 4E-BP1 的磷酸化。这是实现对 Cap 依赖性翻译 彻底阻断的关键。
- 阻断 mTORC2 反馈调节： 它直接抑制 mTORC2 对 Akt Ser473 位点的磷酸化。这解决了第一代抑制剂因抑制 mTORC1 而诱导产生的 Akt 活性代偿性增强问题。
- 诱导细胞程序性死亡： 通过对信号通路的上、下游同时阻断，Torkinib 能在对雷帕霉素耐药的肿瘤细胞中诱导显著的 细胞凋亡。
研究矩阵：PP242 与雷帕霉素效能对比
| 抑制指标 | 雷帕霉素 (變構型) | Torkinib (ATP 竞争型) | 科学意义 |
|---|---|---|---|
| p-4E-BP1 抑制 | 部分/微弱抑制 | 完全阻断 | 翻译起始的强力抑制。 |
| p-Akt (S473) | 无抑制 (或反馈增加) | 有效抑制 | 阻断生存信号通路。 |
| 细胞命运 | 细胞静止 (G1 期阻滞) | 诱导细胞死亡 | 实现从“抑癌”到“杀癌”的跨越。 |
应用策略：作为肿瘤研究的关键工具
- 血液系统恶性肿瘤： Torkinib 在针对 B-ALL（B 细胞急性淋巴细胞白血病）的研究中显示出卓越的活性，能够克服由微环境诱导的治疗耐药。
- 自噬调控： 由于能深度抑制 mTORC1，Torkinib 被广泛用于研究 细胞自噬 的诱导机制。
- 联合用药： 现代研究倾向于将其与 PI3K 抑制剂 或传统化疗药物联合，以探索协同致死效应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Feldman ME, et al. (2009). Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2. PLoS Biology. 2009;7(2):e38.
[学术点评]：该研究确立了 PP242 作为首批能区分变构抑制与活性位点抑制 mTOR 效果的标杆化合物。
[2] Hsieh AC, et al. (2012). The therapeutic value of mTOR kinase inhibitors in prostate cancer. Nature. 2012;485(7396):55-61.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。阐述了 Torkinib 通过重塑翻译组来实现对前列腺癌生长抑制的深层机制。