PDGFRα
PDGFRα（血小板衍生生长因子受体α）是一种由 PDGFRA 基因编码的 Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTK）。它在胚胎发育、间充质细胞增殖及器官发生中发挥核心作用。PDGFRα 通过与其配体（PDGF-AA, -AB, -BB, -CC）结合，激活 PI3K/Akt 和 MAPK 等下游信号通路。在病理学中，PDGFRA 的活化型突变或基因融合是 胃肠道间质瘤（GIST）及某些 血液系统恶性肿瘤 的关键致病驱动因素。目前，针对该靶点的靶向药物（如 阿伐替尼）已在临床中取得显著疗效。
分子机制与结构特征
PDGFRα 具有典型的 Ⅲ型 RTK 家族结构，其激活过程涉及精密的空间构象转变：
- 结构组成： PDGFRα 包含 5 个胞外 免疫球蛋白样结构域、一个跨膜区、一个 近膜结构域 以及一个被激酶插入序列分开的 分叉激酶域。
- 二聚化与激活： 配体结合（如 PDGF-AA）诱导受体发生同源二聚化（αα）或异源二聚化（αβ）。二聚化后，胞内域的酪氨酸残基发生自磷酸化，招募包含 SH2 结构域 的蛋白。
- 生理功能： 该受体在 中枢神经系统 的少突胶质细胞前体、骨骼发育及结缔组织稳态中具有关键作用。
病理矩阵：PDGFRα 相关的恶性病变
| 临床疾病 | 基因变异类型 | 特征性变异 | 治疗意义 |
|---|---|---|---|
| GIST (间质瘤) | 功能获得性突变 | D842V (外显子 18) | 对伊马替尼原发耐药，需用阿伐替尼。 |
| CEL (白血病) | 基因融合 (易位) | FIP1L1-PDGFRA | 对极低剂量伊马替尼极度敏感。 |
| 脑胶质瘤 | 基因扩增/过表达 | 4q12 染色体扩增 | 多靶点抑制剂探索中。 |
治疗策略：从经典抑制到精准突破
- 第一代抑制剂应用： 伊马替尼（Imatinib）是治疗 FIP1L1-PDGFRA 融合阳性嗜酸性粒细胞增多症的首选药物，有效率接近 100%。
- 克服 D842V 耐药： PDGFRA 第 18 外显子的 D842V 突变改变了激酶的活性构象，使一代药物无法结合。阿伐替尼（Avapritinib）作为高选择性抑制剂，是目前该亚型 GIST 的唯一标准疗法。
- 伴随诊断的重要性： 对于胃肠道间质瘤患者，必须进行基因检测（NGS 或 Sanger 测序）区分 KIT 突变与 PDGFRA 突变，以决定一线治疗用药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, et al. (2003). PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003;299(5607):708-10.
[学术点评]：该研究首次发现了 PDGFRA 突变在 GIST 中的致病作用，打破了 KIT 唯一论。
[2] Cools J, et al. (2003). A tyrosine kinase fusion protein involves PDGFRA in the idiopathic hypereosinophilic syndrome. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：[Academic Review] 揭示了 FIP1L1-PDGFRA 融合基因的形成机制及对伊马替尼的高度敏感性。